Risultati promettenti per ranibizumab ed exenatide impiantabile
Nella sessione dei Late Breaking Abstracts della giornata conclusiva dell’ADA 2011 sono stati presentati promettenti risultati di fase III del ranibizumab per la retinopatia, oltre che per quello di fase II l’exenatide impiantabile.
RISE e RIDE raggiungono l’ endpoint primario con il ranibizumab
Negli Stati Uniti e in altri paesi sviluppati la retinopatia diabetica (DR) è la principale causa di nuove cecità in adulti in età lavorativa, ovvero tra i 20 e i 74 anni.
L’edema maculare diabetico (DME) induce rigonfiamento centrale della retina con conseguente perdita della visione, spesso si verifica nei pazienti con DR ed è associata ad elevati livelli di fattore di crescita endoteliale vascolare intraoculare (VEGF).
Le prime sperimentazioni del frammento anticorpale ranibizumab anti-VEGF hanno avuto successo e i risultati degli studi di fase III metodologicamente simili RIDE e RISE sono stati presentati da David Boyer (Retina Vitreous Associates Medical Group, Los Angeles, CA, USA). Boyer ha però precisato: “Non ci sono farmaci approvati dalla FDA per il trattamento di questa condizione debilitante dell’ occhio”.
RIDE e RISE sono durati oltre 36 mesi, con l’endpoint primario misurato a 24 mesi. RIDE e RISE erano studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, e con iniezioni mascherate per 24 mesi.
Nel RISE, 127 pazienti sono stati trattati con iniezioni finte, 125 con ranibizumab 0,3 mg, e 125 con ranibizumab 0,5 mg una volta al mese. Allo stesso modo, RIDE ha reclutato 130, 125 e 127 pazienti in gruppi corrispondenti ai precedenti. I pazienti erano tutti di età superiore ai 18 anni, con diabete e una diminuzione della visione causata in gran parte da DME.
L’endpoint primario dei due studi era la capacità del trattamento con ranibizumab di permettere a una percentuale significativa di pazienti di raggiungere un miglioramento di 15 o più lettere con il test della migliore acuità visiva corretta (BCVA) a 24 mesi rispetto al trattamento simulato.
Questo endpoint è stato raggiunto in entrambi gli studi, con il 44,8 e il 39,2% del gruppo ranibizumab a 0,3 e 0,5 mg/mese nello studio RISE ottenendo rispettivamente un miglioramento di 15 o più lettere, in luogo del 18,1% del gruppo di simulazione. Le rispettive percentuali nel RIDE erano 33,6 e 45,7% contro 12,3%. Miglioramenti con entrambe le dosi di ranibizumab erano statisticamente significativi rispetto ai trattamenti simulati in entrambi gli studi.
Inoltre, il 54-63% dei pazienti trattati con ranibizumab ha realizzato un equivalente BCVA Snellen equivalente di 20/40 o migliore, rispetto al 35-38% di pazienti trattati con iniezione simulata.
Boyer ha osservato che la sensibilità al contrasto era significativamente migliorata nei soggetti trattati con ranibizumab rispetto i pazienti trattati con iniezione simulata.
Gli eventi avversi sono stati minimi, e gli eventi avversi gravi non differivano significativamente tra i soggetti trattati con ranibizumab e quelli trattati trattati con iniezione simulata.
Boyer ha detto che il trattamento con ranizumab ha il potenziale per migliorare in modo significativo la visione nei pazienti con DR e DME. E ha concluso: “C’è stato un miglioramento rapido e sostenuto, sia sulla visione e sull’anatomia della retina e ha ridotto la progressione della DR con ranibizumab”.
L’exenatide impiantabile fornisce un’alternativa senza iniezione per la terapia diabete di tipo 2
L’analogo del glucagon-like peptide (GLP) è l’exenatide, efficace nel ridurre i livelli di HbA1c e indurre il calo ponderale nei pazienti con diabete di tipo 2.
I suoi limiti principali sono che deve essere iniettato, di solito due volte al giorno, e che può causare effetti collaterali gastrointestinali come nausea, anche se questi spesso diminuiscono di gravità o scompaiono nel tempo.
Julio Rosenstock (Dallas Diabetes and Endocrinal Center, Medical City, TX, USA) ha discusso i risultati di uno studio di fase II del dispositivo ITCA 650 impiantabile sottocute che rilascia exenatide in continuo in una dose fissa giornaliera.
I primi risultati (1-24 settimane) dello studio sono stati presentati lo scorso anno durante il 46° congresso EASD (Stoccolma, Svezia). All’ADA 2011 Rosenstock ha presentato i risultati di un prolungamento a 25-48 settimane di quello studio.
Dei 155 soggetti assegnati in modo casuale al trattamento con 650 dispositivi impiantabili ITCA, rilasciando una dose di 20-80 mcg/die al basale, l’85% ha scelto di continuare con lo studio per 24-48 settimane.
Nel prolungamento i partecipanti erano così suddivisi: 13 ricevevano 20 mcg/giorno, 22 ricevevano 40 mcg/die, 22 ricevevano 60 mcg/al giorno, e 13 ricevevano 80 mcg/die.
L’HbA1c è diminuita in modo significativo dal basale a 48 settimane nei gruppi a 20, 40, 60 e 80 mcg/die dell’1,0, 1,1, 1,5 e 1,4%.
Nei gruppi il calo ponderale è stato di 2,7, 4,9, 3,5 e 3,6 kg nello stesso periodo di tempo, sebbene esso non sia stato statisticamente significativo nel gruppo di 20 mcg/al giorno.
Rosenstock ha detto che, in generale, il dispositivo è stato ben tollerato, con effetti collaterali minimi e un tasso di completamento dell’85%. Anche se la nausea si è verificata nei pazienti che avevano ricevuto l’impianto, essa era meno pronunciata rispetto alla nausea comunemente presente nei pazienti trattati con iniezioni di exenatide due volte al giorno e scompariva nel corso del tempo.
Da questi risultati, la dose di 60 mcg/die è stata selezionata per ulteriori studi di fase III. I ricercatori hanno intenzione di testare i dispositivi per una durata compresa tra i 6 ei 12 mesi. Rosenstock ha notato che, a questo dosaggio, sono state osservate significative diminuzioni dei lipidi e della pressione sanguigna sistolica e diastolica, oltre che riduzioni dei livelli di HbA1c e calo ponderale.
Rosenstock ha inoltre riconosciuto che sono necessarie ulteriori evidenze prima che questi dispositivi possano essere approvati per l’uso, ma ha suggerito: “Forse, se si può garantire una maggiore compliance con questo dispositivo, si potrà migliorare nei risultati a lungo termine”
Bibliografia di riferimento
2011 National Diabetes Fact Sheet. Available on www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet11.htm
Massin P, Bandello F, Garweg JG, et al. Safety and Efficacy of Ranibizumab in Diabetic Macular Edema (RESOLVE Study) A 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care 2010;33:2399-2405.
European Association for the Study of Diabetes (EASD) 46th Annual Meeting: Abstract 78. Presented September 22, 2010.
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