Durata della doppia antiaggregazione dopo impianto
di uno stent medicato: il trial DES-LATE

Descrizione
Il DES-LATE (Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Drug-Eluting Stents) è uno studio composito, risultante dall’unione dei dati di due trial clinici distinti (REAL-LATE e ZEST-LATE), disegnati entrambi per valutare la durata ottimale della doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel (DA) dopo una PCI (procedura coronarica interventistica) con impianto di stent medicato.

Ipotesi
Che la DA con aspirina e clopidogrel fosse superiore alla sola aspirina in pazienti sottoposti a PCI oltre 12 mesi prima.

Caratteristiche dei pazienti
Sono stati arruolati pazienti che erano stati sottoposti all’impianto di uno stent medicato almeno 12 mesi prima dell’arruolamento, che non avevano presentato eventi cardiaci avversi maggiori, né emorragie maggiori dal momento dell’arruolamento e che erano ancora in DA al momento dell’arruolamento.

Erano criteri di esclusione: una controindicazione alla terapia antiaggregante; una chiara indicazione alla prosecuzione del clopidogrel, come per esempio un’arteriopatia obliterante degli arti inferiori; un’aspettativa di vita < 1 anno; la previsione di una mancanza di compliance; la partecipazione a un altro studio con farmaci o dispositivi coronarici.

Farmaci/procedure utilizzati
I pazienti di entrambi gli studi erano in terapia con il clopidogrel alla dose di 75 mg/die e con aspirina a basso dosaggio (100-200 mg/die), oppure con la sola aspirina a basso dosaggio in aperto.

Trattamenti concomitanti
I pazienti assumevano anche statine (79%), beta-bloccanti (66%) e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (46%).

Endpoint
L’endpoint primario era un endpoint composito di morte per cause cardiovascolari e infarto miocardico. Costituivano endpoint secondari: mortalità globale; ictus; infarto miocardico; trombosi dello stent; ripetizione della procedura di rivascolarizzazione; morte, infarto miocardico e ictus; emorragie maggiori secondo la definizione TIMI.

Risultati principali
Sono stati randomizzati 2701 pazienti in totale (1.625 nel REAL-LATE e 1076 nello ZEST-LATE); di essi 1357 assumevano la DA, mentre 1.344 erano in monoterapia con l’aspirina. L’età media dei pazienti era di 62 anni e il 30% era di sesso femminile; la frazione di eiezione ventricolare sinistra media era pari al 59,5%. Il follow-up medio era di 19,2 mesi. I due trial sono stati riunificati a causa di lunghi tempi di arruolamento. Tutti i pazienti sono stati arruolati nella Corea del Sud. Le caratteristiche basali erano sovrapponibili fra i due gruppi. All’incirca il 26% dei pazienti presentava diabete mellito, il 3,5% aveva un infarto miocardico pregresso e il 12,5% aveva subito un’angioplastica precedente. Circa il 37,5% dei pazienti era stato sottoposto alla PCI per un’angina stabile, mentre il resto dei soggetti presentava una sindrome coronarica acuta, compresi un’angina instabile (40,8%), un infarto miocardico con sopraslivellamento ST (11%) e un infarto miocardico non associato a sopraslivellamento ST (10,7%). Il 48% dei pazienti all’incirca presentava una malattia multivasale, e in circa il 49% dei pazienti era stata rivascolarizzata l’arteria discendente anteriore. Il numero medio di stent per lesione era di 1,3, con una lunghezza media del tratto stentato di 31,4 mm. La maggior parte degli stent utilizzati era a rilascio di sirolimus (sirolimus eluting stent, SES; 57%); i restanti stent comprendevano gli stent a rilascio di paclitaxel (paclitaxel eluting stent, PES; 24%) e gli stent a rilascio di zotarolimus (sotarolimus eluting stent, ZES; 19%).

La mediana del tempo intercorso fra la procedura di rivascolarizzazione indice e la randomizzazione era di 12,8 mesi. Sebbene circa il 98,3% dei pazienti assumesse ancora l’aspirina alla fine dei due anni di follow-up, solo l’83% dei pazienti nel braccio in DA e il 4,4% dei pazienti del braccio in aspirina assumevano ancora il clopidogrel alla fine dei due anni di follow-up.

L’incidenza dell’endpoint primario a 2 anni è risultata simile fra il gruppo in DA e quello in monoterapia con aspirina (1,8% vs 1,2%, HR 1,65, IC al 95% da 0,80 a 3,36, p = 0,17). Non è stata osservata nessuna differenza quando l’analisi è stata condotta separatamente per ciascun trial. Non c’erano differenze fra i due gruppi neppure per quando riguarda la mortalità globale (1,6% vs 1,4%, p = 0,24) e l’incidenza di infarto miocardico (0,8% vs 0,7%, p = 0,49), ictus (1,0% vs 0,3%, p = 0,19), trombosi dello stent certa (0,4% vs 0,4%, p = 0,76) e necessità di ripetere la procedura di rivascolarizzazione (3,1% vs 2,4%, p = 0,22). L’endpoint composito secondario di morte, ictus e infarto miocardico ha presentato un trend verso valori più elevati nel gruppo in DA rispetto al gruppo in sola aspirina alla fine dei due anni (3,2% vs 1,8%, p = 0,051); il tasso di questo endpoint alla fine di un anno era identico fra i due gruppi (1,1% vs 1,1%, p = non significativo). Le emorragie maggiori secondo la definizione TIMI sono risultate simili fra i due gruppi (0,2% vs 0,1%, p = 0,35).

Commento
Sebbene sia ben chiaro ed evidente il rischio di trombosi tardiva degli stent medicati, soprattutto dopo la sospensione della DA, non è chiaro quale sia la durata ottimale della DA dopo una PCI con stent medicato. I dati derivanti da studi osservazionali sono conflittuali e non è stato finora eseguito nessun trial clinico randomizzato con tale quesito specifico. Questo studio cerca dunque di rispondere a una domanda assolutamente prioritaria. Nel trial presentato, i pazienti che avevano già assunto DA per almeno 12 mesi dopo una PCI con stent medicato sono stati randomizzati a proseguire la DA per altri due anni, oppure a interrompere il clopidogrel e proseguire la sola aspirina. Gli autori hanno documentato l’assenza di qualunque differenza di  tutti gli endpoint valutati, compresa la trombosi dello stent. Essi hanno rilevato un trend verso un aumento del rischio dell’endpoint composito secondario di morte, infarto miocardico e ictus con la DA.

Una limitazione di questo trial è che esso rappresenta la combinazione di due studi separati, che sono stati riunificati a causa di lentezze dell’arruolamento. Lo ZEST-LATE era la prosecuzione del trial ZEST, che aveva messo a confronto ZES e SES e aveva criteri di arruolamento leggermente differenti rispetto al REAL-LATE, che aveva incluso una popolazione più ampia di pazienti. Di conseguenza, esiste un certo grado di eterogeneità fra i pazienti dei due trial. Inoltre, nonostante l’unione dei dati, anche il trial globale che ne deriva ha una potenza insufficiente per rilevare differenze degli eventi clinici, dal momento che il tasso di eventi è risultato < 25% di quanto anticipato. Inoltre, i risultati di questo studio suggeriscono che la prosecuzione della DA oltre 12-24 mesi dopo la PCI con stent medicato non è associata con una prognosi clinica superiore rispetto alla sospensione del clopidogrel alla fine di questo periodo.

La maggior parte dei pazienti di questo studio è stata trattata con stent medicati di prima generazione. Per questo, non è chiaro se i  risultati presentati siano applicabili agli stent medicati di seconda e terza generazione. Inoltre, non si sa se i dati di questo trial siano applicabili a popolazioni differenti da quella asiatica. La variabilità interindividuale in risposta al clopidogrel può essere molto elevata, fino al 30%, fra i differenti gruppi etnici, e questo ha il suo peso sugli eventi ischemici e trombotici. Sono dunque necessari trial clinici di maggiori dimensioni che confermino i risultati ora documentati in differenti popolazioni di pazienti.

Infine, va sottolineato che sono stati esclusi da questo trial i pazienti che avevano presentato un evento cardiaco avverso maggiore o una emorragia dopo l’impianto dello stent. È probabile che la durata ottimale della DA in questi pazienti, così come in quelli ad alto rischio (per es., i soggetti portatori di uno stent a livello del tronco comune), debba essere maggiore.

Bibliografia
Park SJ, Park DW, Kim YH, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010;Mar 15:[Epub ahead of print].

Scarica le slide