NUOVI TRATTAMENTI
Strategie terapeutiche adattate al rischio e trattamenti innovativi

Patrasso (Grecia), 9 maggio 2009 – Anche i lavori dell’ultima giornata del 10° Simposio Internazionale sulle Sindromi Mielodisplastiche (MDS) di Patrasso hanno registrato un’ottima affluenza di pubblico già dal primo mattino. La sessione d’esordio, disponibile come webcast su questo sito, era dedicata alle strategie terapeutiche adattate al rischio e alle novità nel trattamento delle MDS, ed è stata presieduta dal Dott. Alan F. List (Tampa, Florida, USA).

E, Hellström- Lindberg, Svezia

La prima relazione è stata quella della Prof.ssa Eva Hellström-Lindberg (Stoccolma, Svezia) (1), che ha relazionato sul tema “MDS a basso rischio; terapia trasfusionale, fattori di crescita e punto di vista europeo sulla lenalidomide”. Secondo la classificazione WHO 2008 per le MDS, appartengono alla categoria a basso rischio le citopenie refrattarie con displasia unilineare, quelle con displasia multilineare (RCMD, refractory citopenia with multilineage dysplasia), l’anemia refrattaria (RA) con sideroblasti ad anello, le forme con <5% di blasti e i soggetti con delezione 5q [del(5q)] isolata (sindrome 5q-). Oltre a tali categorie, ha ricordato la Hellström-Lindberg, hanno importanza ai fini prognostici e terapeutici le variabili IPSS, il fabbisogno trasfusionale e la presenza di fibrosi midollare. Stando a recenti evidenze, la presenza di anemia e un elevato fabbisogno trasfusionale si associano a una progosi sfavorevole, ma non è noto se il sovraccarico marziale sia realmente responsabile della riduzione della sopravvivenza; per tale motivo, non è ancora ben chiaro quali pazienti debbano essere sottoposti a terapia chelante. Tra i trattamenti di supporto, è senz’altro validata l’efficacia della terapia con fattori stimolanti l’eritropoiesi (FSE), quali l’eritropoietina e la darbopoetina; tali molecole sono risultate efficaci nelle MDS a basso rischio, con dei tassi di risposta variabili tra il 20-40% per la prima molecola e tra il 30-60% per la seconda. In diversi studi, elencati dalla Prof.ssa Hellström-Lindberg, sono stati utilizzati FSE in associazione con GCS-F (fattore di stimolo delle colonie dei granulociti) con tassi di risposta superiori al 50% e una mediana di durata della stessa di 2 anni; la premessa per il conseguimento di questi risultati è stata l’adozione di un modello decisionale validato per stabilire quali pazienti sottoporre a tale trattamento (2).

La terapia con fattori stimolanti il midollo non sembrerebbe gravata da un aumento del rischio di trasformazione leucemica, almeno negli studi effettuati da autori scandinavi, italiani e francesi. La terapia immunosoppressiva (con globuline antitimociti +/- ciclosporina A) risulta efficace soprattutto in alcuni sottogruppi di MDS (età <65aa, RA/RCMD, cariotipo normale e – preferibilmente – aplotipo HLA-DR15), mentre la lenalidomide pare indicata soprattutto nei pazienti con del(5q) a basso rischio. In Europa, tuttavia, l’EMEA non ha ancora approvato il suo impiego nelle MDS. Infine, sono in fase di valutazione le associazioni di lenalidomide e FSE, con o senza G-CSF, nei soggetti a rischio IPSS basso o intermedio-1 sintomatici per citopenia; in assenza di tali condizioni deve invece prevalere il semplice monitoraggio (watchful waiting). Per il futuro, sempre nei pazienti a basso rischio con anemia severa EPO-refrattaria, sono in programma trial clinici con azacitidina, da sola o in associazione con inibitori dell’istone deacetilasi, oppure di associazione tra eritropoietina ricombinante e acido retinoico. Sulle trombocitopenie, ha concluso la Prof.ssa Hellström-Lindberg, si attendono maggiori evidenze dalla terapia con agenti ipometilanti, farmaci immunosoppressivi, IL-11, AMG 531 e nuove sostanze trombostimolanti in fase di sviluppo.

A.A.N. Giagounidis, Germania

L’intervento successivo, dal titolo “Gestione della sindrome mielodisplastica con del(5q)”, è stato quello del Dott. Aristoteles A.N. Giagounidis (Duisburg, Germania) (3), che ha esordito ricordando come la sindrome mielodisplastica accompagnata da del(5q) non sia affatto un’unica malattia, ma una condizione eterogenea (a seconda si presenti in forma isolata o associata ad altre mutazioni, e della quantità di cellule blastiche presenti) con grosse differenze in termini di prognosi e di aspettativa di vita. Per le forme ad alto rischio, opzioni possibili sono rappresentate dalla terapia con azacitidina, con citarabina a basso dosaggio o con lenalidomide (4), anche se i dati di letteratura disponibili sono ancora limitati. Nel trattamento delle forme a rischio IPSS basso o intermedio-1 la lenalidomide (10 mg/die) ha mostrato dei tassi di risposta eritroide elevati, con oltre il 60% di pazienti che raggiungono l’indipendenza trasfusionale e il 10% in grado di dimezzare il proprio fabbisogno trasfusionale. I limiti di tali entusiasmanti risultati potrebbero risiedere nel fatto che una quota di questi pazienti potrebbe evolvere, progredendo verso forme avanzate di MDS (RA con eccesso di blasti, in trasformazione o meno) (5); in assenza di studi randomizzati, non è noto se ciò sia legato agli effetti della terapia con lenalidomide o alla storia naturale della malattia. Secondo i registri internazionali, la percentuale di soggetti con del(5q) non trattati e destinati ad evolvere verso la leucemia mieloide acuta (LMA) sarebbe tutt’altro che trascurabile (fino 25%) ma, tuttavia sovrapponibile alla percentuale di pazienti trattati con lenalidomide e progrediti ad AML nell’ambito dello studio MDS003, risultando più bassa (10-15%) solo se si restringe l’analisi ai soggetti con la forma isolata della mutazione e con una percentuale di blasti midollari <5%.

In merito all’impiego di lenalidomide in pazienti MDS con del(5q), il Dott. Giagounidis ne ha suggerito l’utilizzo in situazioni nelle quali ci si può attendere il massimo risultato dal farmaco: rischio IPSS basso o intermedio-1, dipendenza trasfusionale, del(5q) come unica alterazione citogenetica.

In tali pazienti ci si può attendere una risposta ematologica completa o l’indipendenza trasfusionale entro i primi 6 mesi di trattamento. Viceversa, è improbabile che possano trarre un beneficio a lungo termine con lenalidomide i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi (cariotipo complesso, eccesso di blasti, etc), che hanno di base una malattia biologicamente più aggressiva, e nei quali non si riscontra un risultato terapeutico nei primi 6 mesi (indipendenza trasfusionale, miglioramento ematologico).

A.F. List, USA

L’intervento conclusivo è stato sulle “Terapie in via di sviluppo per le MDS”, presentato dal Chairman stesso (6). Il Dott. Alan F. List ha spiegato come “i FSE ricombinanti, gli agenti ipometilanti” (azacitidina e decitabina) “e le terapie immunomodulanti” (lenalidomide, siero antilinfocitario) siano stati “protagonisti di una rivoluzione, negli ultimi anni, nella gestione dei soggetti affetti da MDS”; ma, “nonostante ciò, molti casi sono destinati ad andare incontro a progressione di malattia”. La priorità clinica andrebbe accordata allo sviluppo di trattamenti volti a migliorare l’emopoiesi nei pazienti a basso rischio, e di strategie differenti per quelli ad alto rischio che non hanno risposto alla terapia con agenti ipometilanti. Su questi fronti si stanno sperimentando moltissime molecole, da sole o in associazione con terapie già note (come quella tra agenti ipometilanti e inibitori dell’istone deacetilasi, o tra lenalidomie e FSE ricombinanti). Tra queste associazioni, il Dott. List ha citato uno studio italiano (Ferrero D. e coll.) di potenziamento della terapia con epoetina beta mediante l’utilizzo di retinoidi (20 mg/die di ac. cis-retinoico) e di 1-25(OH)2 vitamina D (1 mcg/die) (7). Tra le tante altre molecole segnalate per i pazienti ad alto rischio (IPSS >intermedio-1): la clorafabina (analogo purinico, utilizzato fino a ora in pazienti che non avevano risposto alla terapia con agenti ipometilanti), l’S110 (altro agente ipometilante), la sapacitabina (analogo nucleotidico) e l’activina A (inibitore solubile del recettore della famiglia del TGF-beta), un fattore di differenziazione eritroide. A queste vanno aggiunte nuove strategie immunomodulanti.

Bibliografia di riferimento:
1) Leukemia Research 2009;33(S1):S26-27
2) Br J Haematol 2003;120(6):1037-1046 e Br J Haematol 1997;99(2):344-351
3) Leukemia Research 2009; 33(S1): S27
4) Blood 2009;113(17):3947-3952
5) Haematologica 2008:93(S1):abs0714
6) Leukemia Research 2009;33(S1):S27-28
7) Br J Haematol 2009 Feb;144(3):342-349