TERAPIA FARMACOLOGICA
Ottimizzazione delle terapie epigenetiche

Patrasso (Grecia), 8 maggio 2009 – L’epigenetica, scienza emergente, studia le modificazioni del DNA che regolano l´espressione e l’attività dei geni. Lo studio dell’epigenetica ha consentito, negli ultimi anni, l’identificazione di strategie terapeutiche innovative che si differenziano dai trattamenti convenzionali perché vanno a riattivare geni soppressori dei tumori abitualmente silenziati nelle neoplasie. Uno dei meccanismi epigenetici maggiormente indagati è l’ipometilazione del DNA, che può ripristinare la normale funzionalità di geni fondamentali per la differenziazione e la proliferazione cellulare. L´ipometilazione di geni colpiti da metilazione aberrante e coinvolti nelle vie di regolazione, differenziazione e morte nell´ambito del normale ciclo cellulare può dar luogo, nelle cellule neoplastiche, alla ri-espressione e al recupero delle funzioni di soppressione tumorale, silenziate dall’ipermetilazione stessa. La 5-azacitidina e la 2’-deossi-5-azacitidina (decitabina) sono due molecole che sfruttano tale meccanismo, inattivando l’enzima DNA metiltransferasi (tramite la formazione di addotti inattivi) ed esercitando un significativo effetto anti-neoplastico e un’azione citotossica diretta sulle cellule ematopoietiche anomale nel midollo osseo; le cellule non proliferanti, invece, risultano relativamente insensibili al trattamento. Anche gli inibitori dell’istone deacetilasi (come il fenilbutirrato di sodio, l’acido valproico, l’entinostat, il vorinostat e il belinostat) sono molecole in grado di indurre la ri-espressione di geni patologicamente silenziati in molte condizioni patologiche, tra le quali le MDS.

M. Lübbert, Germania

Nell’ambito del 10° Simposio Internazionale sulle Sindromi Mielodisplastiche di Patrasso, era molto attesa la sessione dedicata a “Problemi e strategie per l’ottimizzazione delle terapie epigenetiche”, presieduta dal Prof. Michael Lübbert (Friburgo, Germania). La sessione, disponibile come webcast su questo sito, ha registrato una vasta partecipazione di pubblico.

S.D. Gore, USA

Il tema è stato introdotto dal Prof. Steven D. Gore (Baltimore, Maryland; USA) (1), con la sua relazione intitolata: “Basi in vitro del trattamento con agenti ipometilanti e con inibitori dell’istone deacetilasi: è possibile utilizzare le modificazioni epigenetiche per monitorare il trattamento?”. Il Prof. Gore ha ricordato come le MDS vengano anche definite “neoplasie epigenetiche”, in virtù “dell’importanza del ruolo dell’ipermetilazione genica nella loro patogenesi”. Numerosi studi, molti dei quali ancora in corso, stanno tentando di stabilire l’efficacia delle terapie ipometilanti, da sole o in associazione con gli inibitori dell’istone deacetilasi, sulla sopravvivenza dei soggetti affetti da MDS, e sull’evoluzione verso la leucemia mieloide acuta (LMA). Al momento, peraltro, “non esistono dei marcatori epigenetici in grado di predire la risposta al trattamento”.

P. Fenaux, Francia

Successivamente, il Prof. Pierre Fenaux (Bobigny, Francia) ha presentato una rapida, ma dettagliata “Revisione dei trial con azacitidina nelle MDS ad alto rischio”. È stato dapprima riesaminato lo studio CALBG 9221 (2), di confronto tra azacitidina (75 mg/mq/die per 7 giorni ogni 28) vs. la migliore terapia di supporto (BSC, best supportive care). Il trial, randomizzato, multicentrico, in aperto di fase III, aveva valutato 191 soggetti affetti da MDS, documentando come “la terapia precoce con azacitidina si associasse a una risposta prevalentemente in termini di miglioramento ematologico, ma anche di tempo alla progressione verso la LMA” (21 vs. 13 mesi). Restringendo l’analisi dei dati al sottogruppo di soggetti affetti da RAEB e RAEB-T emergeva peraltro anche un vantaggio di sopravvivenza, così come della qualità della vita, che tendeva a manifestarsi anche dopo che i pazienti trattati con BSC effettuavano il cross-over verso la terapia con azacitidina per evidenza di progressione di malattia. Il trattamento era risultato “discretamente tollerato dai pazienti, senza un incremento del rischio di emorragie o infezioni”, ma richiedeva del tempo per manifestarsi, diventando in genere evidente dopo il 6° ciclo.

Il Prof. Fenaux ha quindi presentato i risultati dello studio AZA001, pubblicato di recente (3). Anche in questo caso si è trattato di uno studio internazionale multicentrico, randomizzato, sul confronto tra trattamento con azacitidina (allo stesso dosaggio del CALBG 9221) e regimi terapeutici convenzionali (BSC, citarabina a basse dosi e chemioterapia intensiva) in pazienti con MSD ad alto rischio, secondo la classificazione IPSS (International Prognostic Scoring System). Il trial, condotto tra il 2004 e il 2006, ha riguardato complessivamente 358 pazienti, registrando un vantaggio significativo di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con azacitidina (mediana: 24,5 vs. 15,0 mesi; hazard ratio 0,58; IC 95% da 0,43 a 0,77; log-rank stratificato p=0,0001), dopo una mediana di follow-up di 21,1 mesi. Il 45% dei pazienti ha inoltre ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni, contro l’11% dei soggetti trattati con regimi terapeutici convenzionali; inoltre l’85.3% dei pazienti trattati con azacitidina che erano indipendenti dalle trasfusioni all’inizio dello studio sono rimasti tali. L’obiettivo dei ricercatori era quello di trattare i pazienti fino a progressione della malattia; il numero mediano di cicli di azacitidina somministrato è stato pari a nove. Anche in questo caso “la terapia è stata ben tollerata, persino nei soggetti più anziani”; gli eventi avversi più gravi (grado 3-4) consistevano prevalentemente in citopenie periferiche. Sulla base di tali risultati, l’azacitidina è stata recentemente approvata anche dall’EMEA.

Il Prof. Fenaux ha quindi parlato di alcuni aspetti ancora poco indagati nel trattamento delle MDS con azacitidina, come l’impiego nella leucemia mielomonocitica cronica (LMMC), nei soggetti a basso rischio (4), nell’ambito di schemi di associazione con altri farmaci, a dosaggi intensificati (es.: 75 mg/mq/die per 5 giorni ogni 2 settimane, con supporto di G-CSF), come terapia di mantenimento in pazienti che hanno ottenuto CR o PR dopo chemioterapia intensiva, o nei trapianti di cellule staminali ematopoietiche (prima del trapianto, per ridurre il carico tumorale - sp. se la percentuale di blasti è >10% o in presenza di un cariotipo sfavorevole; post-trapianto per ridurre i rischi di recidiva).

D. Steensma, USA

È stato quindi il turno del Dott. David Steensma (Rochester, Minnesota; USA) (5), che ha parlato de “La decitabina nel trattamento delle MDS ad alto rischio”. La molecola, anch’essa un agente ipometilante, ha ricevuto l’approvazione per l’impiego nel 2006, negli Stati Uniti, in seguito alla pubblicazione dei risultati dello studio di fase 3 D-0007. Originariamente era impiegata unicamente in regime di degenza ospedaliera, mentre lo schema attualmente più utilizzato prevede la somministrazione di 20 mg/mq/die iv per 5 giorni ogni 4-6 settimane (6-7). Restano irrisolte alcune domande chiave in merito all’efficacia della decitabina nelle MDS, a cominciare dalle differenze con l’azacitidina, per le quali non esistono ancora studi di confronto diretto. Al convegno annuale dell’American Society of Hematology del 2008, parallelamente alla pubblicazione dei risultati dello studio AZA-001, erano stati presentati anche i dati relativi allo studio 06011 dell’EORTC Leukemia Group/German MDS Study Group, che aveva confrontato decitabina e BSC su 233 pazienti con MDS ad alto rischio, senza rilevare differenze significative di sopravvivenza o di progressione verso la LMA, con un modesto miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) (8); lo studio, peraltro, presentava alcune differenze metodologiche rispetto all’AZA-001, e anche in questo caso era stato suggerito che il tasso di risposta potesse essere in relazione con la mediana del numero di cicli somministrati.

L’azacitidina risulta leggermente più costosa (anche se nella stima dei costi occorre tenere presente l’utilizzo ospedaliero della decitabina), con un profilo di sicurezza lievemente migliore; per contro, ha detto il relatore, “la decitabina potrebbe possedere un’efficacia maggiore nelle LMMC” (9-10). Steensma, ricercatore della Mayo Clinic, ha concluso spiegando come le attuali ricerche siano anche rivolte a cercare di identificare i soggetti con maggiori probabilità di rispondere al farmaco, valutando quali fattori predittivi peculiari caratteristiche di firme di metilazione genica, oltre a indagare l’associazione di decitabina e inibitori dell’istone deacetilasi. Al termine della relazione, rispondendo a una domanda rivoltagli dal Dott. Theo J.M. de Witte (Nijmegen, Paesi Bassi), il Dott. Steensma ha confermato come il trapianto continui a rappresentare, al momento, l’unica terapia potenzialmente risolutiva delle MDS; anche in relazione a tale intervento, occorrerà indagare ulteriormente quale possa essere il ruolo aggiuntivo degli agenti ipometilanti.

L.R. Silverman, USA

Le relazioni conclusive, presentate rispettivamente dal Dott. Lewis R. Silverman (New York; USA) e dalla Prof.ssa Valeria Santini (Firenze, Italia), erano ancora incentrate sul ruolo degli agenti ipometilanti nelle MDS: come terapia di mantenimento, di associazione con altri farmaci e nelle forme a basso rischio. Il Dott. Silverman (11) ha proposto, oltre a un’analisi retrospettiva degli studi CALBG 9221 e AZA-001 in proposito, anche i risultati

V. Santini, Italia

La Prof.ssa Santini ha concluso i lavori della sessione con la sua relazione sull’impiego della terapia con azacitidina nei pazienti affetti da MDS a basso rischio. I ricercatori hanno concordato sulla necessità di ottenere dati provenienti da studi randomizzati e controllati, prima di ricorrere all’impiego del farmaco quale soluzione di prima linea in pazienti a basso rischio.

Bibliografia di riferimento:
1) Leukemia Research 2009;33(S1):S24
2) Silverman JCO 2002;20:2429-2440
3) Lancet Oncol 2009;10(3):223-232
4) J Clin Oncol 2009;27(11):1850-1856
5) Leukemia Research 2009;33(S1):S24-25
6) Cancer 2006:106(8):1794-1803
7) Blood 2007;109(1):52-57
8) 50th Annual Meeting and Exposition of the ASH (Dec 6-9, 2008), abs 226
9) Cancer 2007;109:713-717
10) Leukemia Research 2008;32(4):587-591
11) Leukemia Research 2009;33(S1): S25-26
12) Leukemia Research 2009; 3(S1):S133