TOSSICITÀ MARZIALE
Terapia chelante: domande e risposte

C. Hershko, Israele

Patrasso (Grecia), 8 maggio 2009 – Presieduta dalla Dott.ssa Alexandra Kouraklis-Symeonidis (Patrasso, Grecia), la seconda giornata ufficiale dei lavori del 10° Simposio Internazionale sulle Sindromi Mielodisplastiche (MDS) prevedeva, tra le altre, la sessione dedicata a “Terapia chelante: domande e risposte”.

Il Dott. Chaim Hershko (Gerusalemme, Israele) (1) ha introdotto l’argomento presentando una relazione incentrata sulle basi fisiopatologiche del sovraccarico marziale e della terapia chelante. Il ferro, ha detto, “svolge un ruolo essenziale nel trasporto elettronico e nelle reazioni ossido-riduttive cellulari, ma, nonostante la sua abbondanza in natura, la sua solubilità sotto forma di composti stabili è estremamente ridotta”; ciò ha indotto “gli organismi viventi a sviluppare degli efficaci meccanismi per il trasporto e l’accumulo di tale elemento”, mentre non “vi è stata una spinta evoluzionistica analoga per difenderli dal suo iperaccumulo”. Questo può verificarsi per problemi congeniti del metabolismo (emocromatosi ereditarie) o come conseguenza di fenomeni acquisiti, quali il sovraccarico secondario a emotrasfusioni o all’incremento dell’assorbimento intestinale conseguente a un’eritropoiesi inefficace. Quando la quantità di ferro catabolico eccede le capacità di trasporto della transferrina, ha ricordato Hershko, vi è un accumulo di ferro non legato a transferrina (NTBI, non-transferrin-bound iron), tossico per l’organismo. Parte di tale tossicità deriva dal fatto che NTBI catalizza la sintesi di radicali liberi, che producono un danno ossidativo in grado di danneggiare diverse strutture cellulari (membrane lipidiche, DNA, proteine, ecc.), perlomeno nell’ambito di studi condotti in vitro. Il cuore è l’organo che risente maggiormente della tossicità marziale derivante da un elevato numero di trasfusioni, probabilmente per l’inattivazione degli enzimi della catena respiratoria situati sulle membrane mitocondriali interne; le conseguenze cliniche sono un’alterazione della capacità contrattile e disturbi del ritmo.

Il Dott. Hershko ha rammentato come, già in epoca precedente l’impiego delle terapie chelanti, si fosse evidenziato come il numero di unità di emazie trasfuse correlasse in maniera diretta con il danno miocardico. Già nel 1978 lo stesso autore (2) aveva sottolineato l’importanza del ferro libero nei pazienti sottoposti a trasfusioni multiple per talassemia. Altri ricercatori hanno recentemente evidenziato una correlazione tra NTBI e danno miocardico (Piga A. e coll.) (3).  I trattamenti chelanti del ferro inattivano l’NTBI, prevenendo o consentendo la regressione dei danni d’organo a livello epatico, cardiaco e delle ghiandole endocrine (pancreas, tiroide, gonadi). Hershko  ha poi descritto come esistano fondamentalmente tre prototipi di sostanze chelanti il ferro: i chelanti “esadentati” (come la deferoxamina), quelli “tridentati“(es.: deferasirox) e quelli “bidentati” (deferiprone). Tutti e tre gli agenti vengono utilizzati a dosaggi simili (da 20 a 75 mg), ma differiscono sensibilmente in termini di comodità di somministrazione: la deferoxamina rappresenta ancora il gold standard, essendo utilizzata da più tempo, ma necessita della somministrazione s.c. o i.v., mentre deferasirox (in monosomministrazione quotidiana) e deferiprone (tre volte/die) possono essere assunti per os. Il deferasirox sembra la molecola più interessante, in prospettiva, in virtù delle piccole dimensioni (che ne consentono l’ingresso nelle cellule) e della più lunga emivita (12-16 ore), con effetti collaterali limitati (prevalentemente gastrointestinali e cutanei). È stata sottolineata la necessità di studi più approfonditi sulla fisiopatologia del danno d’organo, per disegnare studi clinici appropriati. Sollecitato da una domanda giunta dalla platea, il Dott. Hershko ha confermato l’esigenza, in circostanze particolari, di ricorrere all’impiego di terapie chelanti di associazione (in grado ad es. di associare effetti a livello intra- ed extracellulare). Si è invece mostrato dubbioso sulla possibile efficacia dei trattamenti antiossidanti in vivo.

C. Rose, Francia

La lettura successiva è stata quella del Dott. Christian Rose (Lille, Francia) (4), dal titolo “Studi prospettici sulla terapia chelante”. Il relatore ha introdotto l’argomento ricordando come “le indicazioni alla terapia chelante, nelle MDS, provengano essenzialmente dal consenso di esperti, che la riservano a pazienti a basso rischio IPSS, con lunga aspettativa di vita, sottoposti a trasfusioni regolari e con livelli di ferritinemia >1000-1500 ng/ml”. Sono disponibili pochi dati sul trattamento con deferoxamina, nelle MDS, pur rappresentando ancora il trattamento di riferimento (Franchini M. e coll.) (5-6). Recentemente, è stato pubblicato uno studio prospettico di fase II sull’efficacia del deferasirox su 47 pazienti affetti da MDS e dipendenti da trasfusioni (Porter J. e coll.) (7), dimostrando una riduzione del contenuto marziale a livello epatico. Anche il Dott. Rose ha descritto un’incidenza limitata di effetti collaterali legati a tale trattamento, sottolineando comunque l’assenza di dati relativi alla sopravvivenza. Peraltro, studi recenti (Malcovati L. e coll.) (8-9) hanno evidenziato come un sovraccarico marziale secondario possa influire significativamente sulla sopravvivenza dei pazienti con MDS trasfusione-dipendenti. Il Dott. Rose, autore anche di due comunicazioni poster sull’argomento) (10-11), ha concluso la sua lettura affermando che “attualmente è disponibile una terapia chelante efficace e conveniente; studi futuri dovranno chiarirne gli effetti su morbilità e sopravvivenza, per meglio formalizzarne le indicazioni”, spesso basate sull’esperienza clinica piuttosto che su criteri standardizzati.

N. Gattermann, Germania

È stato quindi il turno del Dott. Norbert Gattermann (Düsseldorf, Germania) (12), con una lettura dal titolo: “Valutazione delle linee guida sul sovraccarico marziale nelle MDS”. Tracciando il punto della situazione attuale, ha sottolineato il fatto che esistano riferimenti alla terapia chelante su numerose linee-guida, mentre il problema di maggior rilievo è rappresentato dall’evidenza limitata alla base di tali raccomandazioni. “Ogni trasfusione di emazie apporta una quantità di ferro pari a 200-250 mg”, ha ricordato il Dott. Gattermann, con un carico marziale globale dipendente dal fabbisogno individuale; le trasfusioni rappresentano comunque la prima causa di sovraccarico marziale nelle MDS. Non è stato ancora dimostrato, ha detto, che la correlazione esistente tra fabbisogno trasfusionale e mortalità, evidenziata nelle MDS, dipenda dal sovraccarico marziale di per sé, “potendo anche riflettere la presenza di una malattia biologicamente più aggressiva”; il fabbisogno trasfusionale, peraltro, sembrerebbe un fattore prognostico indipendente persino dai fattori di rischio citogenetici (9). Parimenti, non è noto quante trasfusioni occorra ricevere prima di manifestare un danno, clinico o alle indagini di imaging (come la RMN per il miocardio).

Secondo uno studio spagnolo, presentato al Congresso annuale del 2008 dell’American Society of Hematology (ASH), il sovraccarico marziale costituirebbe un fattore prognostico sfavorevole anche dopo correzione per il fabbisogno trasfusionale: un dato che sembrerebbe spianare la strada al ricorso alle terapie chelanti. A questo proposito, analizzando le raccomandazioni relative alla terapia chelante emanate dalle linee guida sulle MDS, il Dott. Gattermann ha affermato: “Spesso, come nei casi a rischio elevato, la sopravvivenza dei pazienti affetti da MDS non è sufficientemente lunga da far emergere un danno da sovraccarico marziale”. I vantaggi maggiori potrebbero quindi essere osservabili nei soggetti con forme a rischio basso o intermedio (anemie refrattarie, anemie refrattarie con sideroblasti ad anello, del[5q]), per i quali vi è un’aspettativa di vita – e di trasfusioni – sufficiente (almeno di un anno). È attualmente in corso uno studio randomizzato, in doppio cieco, confrontato con placebo, volto a dimostrare la superiorità della terapia chelante vs. placebo in pazienti con MDS a rischio basso o intermedio-2, ma occorrerà attendere qualche anno per avere indicazioni più precise. La dott.ssa Kouraklis-Symeonidis è intervenuta domandando se oggi sia ancora etico proporre un trattamento con placebo, nel sovraccarico marziale.

T.J.M. de Witte, Paesi Bassi

L’ultimo intervento è stato quello del Prof. Theo J.M. de Witte (Nijmegen, Paesi Bassi) (13), che ha relazionato su “Tossicità del ferro e terapia chelante nel trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche”. I trapianti allogenici nelle MDS, ha ricordato de Witte, aumentando di anno in anno; e “i fattori prognostici per la sopravvivenza successiva a tale trattamento sono in parte legati alle caratteristiche del paziente” (età, performance status, comorbilità, sovraccarico marziale e fabbisogno trasfusionale), e “in parte ad altri fattori legati alla malattia” (stadio e durata della stessa, numero di blasti midollari al momento del trapianto, alterazioni citogenetiche, ecc.). Gli effetti sfavorevoli della terapia citotossica intensiva possono risultare aggravati da quelli derivanti dal sovraccarico marziale, verosimilmente sottostimati; secondo diversi studi, i livelli di ferritinemia pre-trapianto correlerebbero con l’incidenza di complicanze successive, e forse con la sopravvivenza. È possibile che la terapia chelante, prima del trapianto, ha infine detto il Dott. de Witte, possa avere un ruolo, anche “se manca il riscontro derivante da studi prospettici sulla sopravvivenza”. Dopo il trapianto, alcune esperienze hanno documentato l’utilità delle flebotomie, talvolta in associazione con l’utilizzo di eritropoietina.

Riferimenti bibliografici:
1) Leukemia Research 2009;33(S1):S21-22
2) Br J Haematol 1978;40(2):255-263
3) Am J Hematol 2009;84(1):29-33
4) Leukemia Research 2009;33(S1):S22
5) Blood 2004;103(2):747-748
6) Blood 2000;95(9):2776-2779
7) Eur J Haematol 2008;80(2):168-176
8) Haematologica 2006;91(12):1588-1590
9) J Clin Oncol. 2005;23(30):7594-7603
10) Leukemia Research 2009;33(S1):S109
11) Leukemia Research 2009;33(S1):S141-141
12) Leukemia Research 2009;33(S1):S22-23
13) Leukemia Research 2009;33(S1):S23-24