sindromi coronariche acute
Effetti di una dose elevata di aspirina rispetto a una dose ridotta su eventi cardiovascolari ed emorragici maggiori in pazienti con sindrome coronarica acuta con o senza sopraslivellemento ST: i risultati del trial di confronto fra dosaggi di aspirina CURRENT OASIS 7

Presentazione di: Shamir R. Mehta (Canada)

S.R. Mehta, Canada

Descrizione
Lo scopo di questo trial era la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di un’alta dose di aspirina rispetto a una bassa dose di aspirina e il confronto fra una dose standard di clopidogrel e una dose doppia di clopidogrel, in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) con o senza sopraslivellamento del tratto ST.

Farmaci/Procedure utilizzati
I pazienti sono stati randomizzati in aperto a un’alta dose di aspirina (300-325 mg) oppure a una bassa dose di aspirina (75-100 mg), e sono stati seguiti per 30 giorni. I pazienti sono stati anche randomizzati con un disegno fattoriale 2x2 a un regime di alto dosaggio di clopidogrel (dose di carico 600 mg al giorno 1, seguita da 150 mg una volta al giorno nei giorni da 2 a 7, seguiti da 75 mg una volta al giorno nei giorni 8-30) oppure alla dose standard (dose di carico di 300 mg al giorno 1, seguita da 75 mg una volta al giorno nei giorni 2-30).

Risultati principali
Il 70% dei pazienti del trial è stato sottoposto a una PCI. Il motivo per cui non veniva eseguita la PCI era l’assenza di una coronaropatia significativa (15%), l’esecuzione di un intervento di bypass aortocoronarico (7%) e altri motivi, nonostante la presenza di una malattia coronarica (10%). Il tipo di SCA era angina instabile/infarto senza sopraslivellamento ST nel 70,8% dei pazienti e infarto con sopraslivellamento ST nel 29,2%.

Per quanto riguarda l’endpoint di efficacia primario del trial, è stata documentata un’interazione significativa con la randomizzazione fattoriale del trial fra bassa dose e alta dose di aspirina e dose standard e dose doppia di clopidogrel (p = 0,043). Nell’ambito del gruppo assegnato all’alta dose di aspirina, il tasso di eventi dell’endpoint di efficacia primario è risultato inferiore nei soggetti che assumevano la dose doppia di clopidogrel rispetto ai pazienti che assumevano la dose standard di clopidogrel (4,6% vs 3,8%, RR 0,83, IC al 95% 0,70-0,99, p = 0,036). Tuttavia, non sono state documentate differenze fra la dose doppia di clopidogrel e la dose standard nella coorte assegnata all’aspirina a bassa dose (4,2% vs 4,5%, RR 1,07, IC al 95% 0,91-1,27, p = 0,42). L’interazione fra la dose di aspirina e quella di clopidogrel non ha raggiunto la significatività statistica per l’endpoint composito costituito da IM/trombosi dello stent (p = 0,19), né per l’endpoint emorragie maggiori (p = 0,099).

Non sono state rilevate differenze dell’endpoint primario composito costituito da morte cardiovascolare, IM e ictus a 30 giorni fra il gruppo assegnato alla bassa dose e quello assegnato all’alta dose di aspirina (4,4% vs 4,2%, HR 0,96, IC al 95% 0,85-1,08, p = 0,76). Questa assenza di differenze è risultata riproducibile anche nella coorte dei pazienti sottoposti a una PCI (4,2% per l’aspirina a bassa dose vs 4,1% per l’aspirina ad alta dose, HR 0,98, IC al 95% 0,84-1,13, p = 0,76) e nella coorte dei soggetti che non hanno eseguito la PCI (4,7% vs 4,4%, HR 0,92, IC al 95% 0,75-1,14, p = 0,44). Inoltre, non sono state individuate differenze del tasso di trombosi dello stent fra il gruppo a bassa dose di aspirina (2,1%) e il gruppo assegnato all’alta dose di aspirina (1,9%, HR 0,91, IC al 95% 0,73-1,12, p = 0,37). L’endpoint di sicurezza primario, vale a dire le emorragie maggiori secondo la definizione del trial, si è verificato nel 2,3% dei pazienti di entrambi i gruppi in aspirina e le emorragie gravi si sono verificate nell’1,7% dei soggetti di entrambi i gruppi. Le emorragie gastrointestinali sono risultate lievemente più frequenti nel gruppo assegnato all’alta dose (0,24% vs 0,38%, p = 0,051).

Per quanto riguarda il confronto fra la dose standard e quella doppia di clopidogrel, mettendo insieme i dati dei pazienti indipendentemente dal dosaggio dell’aspirina, non sono state documentate differenze dell’endpoint primario di morte cardiovascolare, IM e ictus a 30 giorni (4,4% per la dose standard vs 4,2% per la dose doppia, HR 0,95, IC al 95% 0,84-1,07, p = 0,37). È stata documentata un’interazione significativa con l’esecuzione di una PCI (p per l’interazione = 0,016), con una riduzione del tasso dell’endpoint primario per la dose doppia di clopidogrel rispetto alla dose standard di clopidogrel nella coorte sottoposta a PCI (4,5% vs 3,9%, HR 0,85, IC al 95% 0,74-0,99) e un tasso superiore degli eventi dell’endpoint primario per la dose doppia di clopidogrel nella coorte che non eseguiva la PCI (4,2% vs 4,9%, HR 1,17, IC al 95% 0,95-1,44). Non c’era neppure alcuna differenza nel tasso delle singole componenti dell’endpoint composito, vale a dire morte cardiovascolare (2,2% vs 2,1%, HR 0,96, IC al 95% 0,81-1,14, p = 0,63), IM (2,2% vs 1,9%, HR 0,86, IC al 95% 0,73-1,03, p = 0,097), ictus (0,5% ciascuno, p = 0,95) fra dose standard e dose doppia di clopidogrel, rispettivamente. Nella coorte dei soggetti sottoposti a PCI, la trombosi dello stent certa o probabile è risultata inferiore nel gruppo assegnato alla dose doppia di clopidogrel (2,3% vs 1,6%, HR 0,71, IC al 95% 0,57-0,89, p=0,002); lo stesso vale anche per la trombosi dello stent certa (1,2% vs 0,7%, HR 0,58, IC al 95% 0,42-0,79, p = 0,001). L’endpoint di sicurezza primario, cioè le emorragie maggiori secondo la definizione del trial, è risultato significativamente superiore nel gruppo assegnato alla dose doppia di clopidogrel rispetto al gruppo assegnato alla dose standard (2,0% vs 2,5%, HR 1,25, IC al 95% 1,05-1,47, p = 0,01); lo stesso è stato documentato per le emorragie gravi (1,5% vs 1,9%, HR 1,23, IC al 95% 1,02-1,49, p=0,03). Non c’erano invece differenze significative nel tasso di emorragie maggiori secondo la definizione TIMI (0,95% vs 1,04%, HR 1,09, IC al 95% 0,85-1,40, p = 0,50), né nel tasso di emorragie maggiori correlate a intervento di bypass aortocoronarico (0,9% vs 1,0%, HR 1,10, IC al 95% 0,85-1,42, p = 0,48). Nella coorte dei pazienti sottoposti a PCI, le emorragie maggiori secondo la definizione del trial erano più frequenti con la dose doppia rispetto alla dose standard di clopidogrel (1,1% vs 1,6%, HR 1,44, IC al 95% 1,11-1,86, p = 0,006), mentre le emorragie maggiori secondo la definizione TIMI si sono verificate nello 0,5% dei pazienti di entrambi i gruppi (p = 0,79).

Commento
Nei pazienti con SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST, è stata documentata un’interazione significativa fra il dosaggio dell’aspirina e quello del clopidogrel per un endpoint composito costituito da morte cardiovascolare, IM, ictus a 30 giorni, in assenza di differenze fra dose doppia e dose standard di clopidogrel nella coorte assegnata alla bassa dose di aspirina e una riduzione significativa con la dose doppia di clopidogrel nella coorte assegnata all’alta dose di aspirina. Mettendo insieme i dati dell’analisi fattoriale, il trattamento con l’alta dose di aspirina non è risultato associato con alcuna differenza dell’endpoint composito costituito da morte cardiovascolare, IM, ictus a 30 giorni rispetto alla bassa dose di aspirina. Inoltre, la dose doppia di clopidogrel non è risultata associata con una riduzione dell’endpoint primario rispetto alla dose standard.

Se i dati globali relativi al clopidogrel per qualunque dosaggio di aspirina sono risultati negativi, tuttavia è risultata evidente un’interazione con l’esecuzione di una PCI, con una riduzione dell’endpoint primario con la dose doppia di clopidogrel nella coorte dei pazienti sottoposti a PCI e un’assenza di differenze nella coorte dei pazienti non sottoposti a PCI. Questo rappresenta un dato importante, ma tutti i risultati vanno comunque interpretati nel contesto dei dati globali del trial. Le emorragie maggiori secondo la definizione del trial, endpoint di sicurezza primario, sono risultate più frequenti con la dose doppia di clopidogrel rispetto alla dose standard, sia globalmente che nel gruppo dei soggetti sottoposti a PCI. Al contrario, le emorragie maggiori secondo la definizione TIMI non differivano fra i diversi gruppi di dosaggio del clopidogrel, sia nell’intera coorte che nei soli pazienti sottoposti a PCI. Questo studio rappresenta il primo trial clinico su larga scala con endpoint clinici che abbia mai messo a confronto una dose doppia di clopidogrel con la dose standard, in quanto gli studi precedenti valutavano essenzialmente la funzione piastrinica. Tuttavia, nella pratica clinica si utilizza spesso la dose doppia di clopidogrel, soprattutto per quanto riguarda la dose di carico nei pazienti con SCA che vengono sottoposti a PCI.

Per quanto concerne il confronto fra i diversi dosaggi dell’aspirina, considerando tutti i pazienti, indipendentemente dalla dose di clopidogrel, non è stata osservata alcuna differenza fra l’alta e la bassa dose, sia per quanto riguarda l’efficacia che per quanto concerne la sicurezza. Le dosi cliniche di aspirina variano ampiamente; generalmente, negli Stati Uniti si utilizzano dosi più elevate, mentre in Europa vengono utilizzate dosi inferiori.

Condizioni
• Cardiopatia ischemica
• Cardiopatia ischemica/Angina pectoris-instabile
• Cardiopatia ischemica/IM acuto.

Terapie
 • Antiaggreganti/Aspirina
 • Antiaggreganti/Clopidogrel.

Disegno dello studio

• Randomizzato, fattoriale
• Pazienti arruolati: 25.087
• Follow-up medio: 30 giorni.

Endpoint primari

• Efficacia: morte cardiovascolare, (re)infarto miocardico, ictus entro 30 giorni
• Sicurezza: emorragie maggiori, utilizzando la definizione del trial CURRENT (Am Heart J 2008;156:1080-1088).

Endpoint secondari

• Morte cardiovascolare, IM, ictus, ischemia refrattaria entro 30 giorni
• Singoli endpoint di efficacia entro 30 giorni: morte cardiovascolare, morte totale, IM, IM periprocedurale, ictus, ischemia recidivante, rivascolarizzazione urgente e trombosi dello stent.
• Tassi di occlusione totale (flusso TIMI 0 o 1), rispetto a pervietà (flusso TIMI 2 o 3) dell’arteria responsabile dell’infarto (solo pazienti con STEMI).

Popolazione di pazienti
Pazienti con angina instabile, infarto senza sopraslivellamento o infarto con sopraslivellamento ST randomizzati entro 24 ore dall’insorgenza del più recente episodio di dolore toracico o di sintomi indicativi di ischemia/infarto.

Esclusioni:
Età <18 anni; utilizzo di anticoagulanti orali in </= 10 giorni con un INR > 1,5 o previsione di loro utilizzo durante il ricovero; utilizzo di dosaggi di clopidogrel > 75 mg nelle 24 ore precedenti la randomizzazione; controindicazioni al clopidogrel e/o all’aspirina; emorragia in atto o aumento significativo del rischio emorragico; storia di emorragia sistemica grave o storia di diatesi emorragica o di patologia della coagulazione; ipertensione arteriosa non controllata; partecipazione ad altro studio di nuovo farmaco o device nei 30 giorni precedenti; fattori medici, geografici o sociali che rendevano difficile la partecipazione allo studio, incapacità a fornire il consenso informato per iscritto e a comprendere completamente il significato del consenso informato. 

Bibliografia: Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Fox KAA, Granger CB, Jolly S, Rupprecht HJ, Widimsky P, Yusuf S. Design and rationale of CURRENT-OASIS 7: A randomized, 2 × 2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non–ST-elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J 2008;156:1080-1088.

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