Sindromi coronariche acute
Confronto fra ticagrelor, primo antagonista reversibile orale del recettore P2y12, e clopidogrel in pazienti con sindrome coronarica acuta: il trial PLATO

Presentazione di: Lars C. Wallentin (Sevezia)

L.C. Wallentin, Svezia

Descrizione
Lo scopo di questo trial era la valutazione della sicurezza e dell’efficacia del trattamento con il ticagrelor, un nuovo antagonista reversibile orale del recettore P2Y12, rispetto al clopidogrel, in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) con o senza sopraslivellamento del tratto ST.

Ipotesi
Che il ticagrelor comporti una riduzione del rischio di recidive di eventi trombotici in pazienti con SCA rispetto al clopidogrel e che questo venga raggiunto con un tasso di emorragie accettabile.

Farmaci/Procedure utilizzati
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco al ticagrelor (n = 9333; dose di carico di180 mg seguita da 90 mg per due volte al giorno) o al clopidogrel (n = 9291; dose di carico 300 mg seguita da 75 mg al giorno); il trattamento veniva proseguito per 12 mesi. I soggetti che eseguivano una PCI (procedura coronarica interventistica) dopo la randomizzazione assumevano una dose ulteriore del farmaco in studio al momento della PCI. Le visite di follow-up sono state eseguite a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi.

Farmaci concomitanti
I pazienti assumevano una dose di carico di 325 mg di aspirina. Se tollerata, tutti i pazienti ricevevano 75-100 mg/die di aspirina al giorno se non veniva posizionato uno stent e 325 mg/die di aspirina al giorno (per 6 mesi) se veniva posizionato uno stent.

Risultati principali
La mediana del tempo intercorso fra l’insorgenza dei sintomi e il trattamento era di 11,3 ore. La diagnosi finale della SCA era STEMI (infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST) nel 38% dei pazienti, non-STEMI (infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST) nel 43% e angina instabile nel 17%. Durante il ricovero indice è stata eseguita una PCI nel 61% dei pazienti ed è stato eseguito un intervento di bypass aortocoronarico nel 4,5% dei pazienti. Quasi la metà di tutti i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento aveva ricevuto il clopidogrel durante il ricovero indice prima della randomizzazione (46%).

L’endpoint composito primario, costituito da morte per cause vascolari, IM, ictus entro 12 mesi si è verificato meno frequentemente nel gruppo assegnato al ticagrelor rispetto al gruppo in clopidogrel (9,8% vs 11,7%, hazard ratio [HR] 0,84, IC al 95% 0,77-0,92, p < 0,001). Questo dato è risultato evidente entro 30 giorni ed era anche evidente nei pazienti in cui si pianificava un trattamento invasivo (8,9% vs 10,6%, HR 0,84, IC al 95% 0,75-0,94, p = 0,003). I risultati erano sovrapponibili in tutti i sottogruppi prespecificati, con l’eccezione dei pazienti di peso inferiore rispetto alla mediana specifica per sesso, di quelli in terapia ipolipemizzante alla randomizzazione e di quelli arruolati nel Nordamerica, per i quali il beneficio del ticagrelor è risultato ridotto.

Sono state anche documentate riduzioni significative di diversi endpoint secondari con il ticagrelor, compresi: un endpoint composito costituito da mortalità totale, IM e ictus (10,2% vs 12,3%, HR 0,84, IC al 95% 0,77-0,92, p < 0,001); un endpoint composito costituito da morte per cause vascolari, IM, ictus, recidiva di ischemia, TIA o altri eventi trombotici arteriosi (14,6% vs 16,7%, HR 0,88, IC al 95% 0,81-0,95, p < 0,001); le singole componenti IM (5,8% vs 6,9%, HR 0,84, IC al 95% 0,75-0,95, p = 0,005) e morte per cause vascolari (4,0% vs 5,1%, HR 0,79, IC al 95% 0,69-0,91, p = 0,001). Non sono state rilevate differenze per quanto riguarda l’ictus (1,5% vs 1,3%, HR 1,17, IC al 95% 0,91-1,52, p = 0,22), ma sono stati registrati più episodi di ictus emorragico nel gruppo in ticagrelor (0,2% vs 0,1%, p=0,10). L’endpoint costituito dalla mortalità totale si è verificato meno frequentemente con il ticagrelor (4,5% vs 5,9%, HR 0,78, IC al 95% 0,69-0,91, p < 0,001), e lo stesso è accaduto per la trombosi dello stent certa o probabile (2,2% vs 2,9%, HR 0,75, IC al 95% 0,59-0,95, p = 0,02).

I tassi di emorragie maggiori sono risultati simili fra i due gruppi di trattamento, utilizzando sia i criteri di definizione del trial (11,6% per il gruppo in ticagrelor vs 11,2% per il gruppo in clopidogrel, p = 0,43) che la definizione TIMI (7,9% vs 7,7%, p = 0,57). Un’emorragia fatale si è verificata nello 0,3% dei soggetti di entrambi i gruppi (p = 0,66). L’endpoint secondario di sicurezza, costituito dalle emorragie maggiori non correlate a intervento di bypass aortocoronarico, è risultato superiore nel gruppo in ticagrelor, utilizzando sia i criteri di definizione del trial (4,5% vs 3,8%, p = 0,03) che la definizione TIMI (2,8% vs 2,2%, p = 0,03). Le emorragie maggiori correlate all’intervento di bypass aortocoronarico non differivano fra i due gruppi (7,4% vs 7,9%, p = 0,32). Le emorragie maggiori o minori sono risultate superiori nel gruppo in ticagrelor utilizzando la definizione del trial (16,1% vs 14,6%, p = 0,008), ma non secondo le definizioni TIMI (11,4% vs 10,9%, p = 0,33). L’interruzione del trattamento in studio è risultata lievemente superiore nel gruppo in ticagrelor (23,4% vs 21,5%, p=0,002), così come anche l’interruzione del trattamento per un evento avverso (7,4% vs 6,0%, p < 0,001). La dispepsia si è verificata più frequentemente nel gruppo in ticagrelor (13,8% vs 7,8%, p < 0,001). Nel sottogruppo dei pazienti sottoposti a ECG dinamico secono Holter durante la prima settimana di trattamento (n = 2866), è stata riscontrata una maggiore frequenza di pause ventricolari >/= 3 secondi nel gruppo in ticagrelor (5,8% vs 3,6%, p = 0,01), ma non c’erano differenze quando l’Holter veniva ripetuto a 30 giorni (2,1% vs 1,7%, p = 0,52).

Commento
Nei pazienti con SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST, il trattamento con il ticagrelor, un nuovo antagonista reversibile orale del recettore P2Y12, ha ridotto in maniera significativa l’endpoint composito costituito da morte per cause vascolari, IM o ictus a 12 mesi rispetto al clopidogrel, senza un incremento dell’endpoint primario di sicurezza, costituito dalle emorragie maggiori.

Le attuali linee-guida raccomandano la doppia antiaggregazione con la tienopiridina clopidogrel associata all’aspirina nei pazienti con SCA. Tuttavia, i limiti del clopidogrel comprendono che esso è un profarmaco con un inizio di azione lento, ha un’ampia variabilità da un paziente all’altro e ha un effetto antipiastrinico irreversibile. Il ticagrelor è il secondo fra i nuovi antagonisti del recettore P2Y12 che viene testato su larga scala con risultati promettenti rispetto al clopidogrel. Il prasugrel, un altro antagonista del recettore P2Y12, ha recentemente dimostrato di comportare una riduzione di morte cardiovascolare, IM e ictus rispetto al clopidogrel nel trial TRITON-TIMI 38, che includeva pazienti con SCA sottoposti a PCI. Il prasugrel era associato con un aumento del tasso di emorragie in questo trial. Il tasso globale di emorragie con il ticagrelor è risultato favorevole in confronto con il clopidogrel, sebbene sia stato documentato un certo incremento delle emorragie non correlate all’intervento di bypass aortocoronarico, ma non delle emorragie correlate all’intervento di bypass aortocoronarico. È stata documentata una riduzione significativa della mortalità con il ticagrelor rispetto al clopidogrel.

Condizioni

• Cardiopatia ischemica
• Cardiopatia ischemica/IM acuto
• Cardiopatia ischemica/Angina pectoris-instabile.

Terapie

• Antiaggreganti
• Antiaggreganti/Clopidogrel.

Disegno dello studio

• Randomizzato, in cieco, per gruppi paralleli
• Pazienti arruolati: 18.624
• Follow-up medio: 12 mesi
• Età media dei pazienti: Età mediana 62 anni
• % di sesso femminile: 28

Endpoint primari

• Efficacia: Composito di morte per cause vascolari, IM e ictus
• Sicurezza: Tutti gli eventi emorragici maggiori

Endpoint secondari
Endpoint di efficacia primario (a) applicato al sottogruppo di pazienti con intento di trattamento invasivo alla randomizzazione; (b) mortalità globale, IM, ictus; (c) composito di morte per cause vascolari, IM, ictus, ischemia cardiaca grave recidivante, attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento trombotico arterioso (d) singole componenti dell’endpoint primario; (e) mortalità globale.

Popolazione di pazienti
Ricoverati per potenziale SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST con insorgenza dei sintomi nelle 24 ore precedenti e sintomi di durata >/= 10 minuti a riposo; sia: 1) persistente sopraslivellamento ST >/= 1 mm in >/= 2 derivazioni ECG contigue o BBSn di nuova comparsa più una PCI primaria pianificata, sia 2) >/= 2 dei seguenti: variazioni del tratto ST all’ECG indicative di ischemia, un biomarcatore positivo indicativo di una necrosi miocardica, o uno di 7 fattori di rischio clinici (età >/= 60 anni, IM o intervento di bypass aortocoronarico pregressi, stenosi >/= 50% in >/= 2 vasi, ictus pregresso, TIA pregresso, stenosi carotidea, rivascolarizzazione cerebrale, diabete, arteriopatia periferica o nefropatia cronica).

Esclusioni:
Controindicazioni al clopidogrel, terapia fibrinolitica nelle 24 ore precedenti la randomizzazione, necessità di terapia anticoagulante, aumentato rischio di bradicardia e terapia concomitante con un potente inibitore o induttore del citocromo P-450. 

Bibliografia: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:epub before print.

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