FA & Ictus
Trial randomizzato di confronto fra l’inibitore diretto della trombina per os dabigatran e il warfarin in 18.113 pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio di ictus (RE-LY)

Presentazione di: Stuart J. Connolly (Canada)

S.J. Connolly, Canada

Descrizione
Lo scopo del trial era la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di due dosaggi del nuovo inibitore diretto della trombina dabigatran rispetto al warfarin in pazienti con fibrillazione atriale.

Ipotesi
Che il dabigatran fosse non inferiore rispetto al warfarin entro il margine di non inferiorità pre-specificato di 1,46.

Farmaci/Procedure utilizzate
I pazienti sono stati randomizzati a uno di due dosaggi di dabigatran (110 mg, n = 6015; 150 mg, n = 6076; cieco per la dose di assegnazione) o al warfarin in aperto (n = 6022). Il dosaggio del warfarin è stato aggiustato avendo come target un INR compreso fra 2,0 e 3,0; era richiesto che l’INR fosse misurato almeno mensilmente.

Risultati principali
Al momento dell’ingresso nello studio, la fibrillazione atriale è stata classificata come persistente (32%), parossistica (33%) e permanente (35%). La metà dei pazienti del trial era in terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a lungo termine, definita come >/= 61 giorni durante tutta la vita. Il punteggio CHADS medio era 2,1. La percentuale media del tempo trascorso con un INR nel range terapeutico nel gruppo in warfarin era del 64%. L’interruzione del farmaco in studio a 2 anni è risultata del 21% nei gruppi in dabigatran e del 16,6% nel gruppo in warfarin.

L’endpoint primario, costituito da ictus ed embolia sistemica, si è verificato nell’1,53%/anno nel gruppo assegnato a 110 mg di dabigatran e nell’1,11%/anno nel gruppo assegnato a 150 mg di dabigatran, rispetto all’1,69%/anno del gruppo in warfarin: il criterio di non inferiorità è stato quindi raggiunto da entrambi i gruppi di trattamento. Il gruppo in 150 mg di dabigatran ha soddisfatto anche i criteri di superiorità (rischio relativo [RR] 0,66, IC al 95% 0,53-0,82, p < 0,001), mentre il gruppo in 110 mg di dabigatran 110 non li ha soddisfatti (RR 0,91, IC al 95% 0,74-1,11, p = 0,34). Anche l’endpoint secondario, costituito dall’ictus, è risultato significativamente inferiore nel gruppo assegnato a 150 mg di dabigatran (1,01%/anno) rispetto al warfarin (1,57%/anno, RR 0,64, IC al 95% 0,51-0,81, p < 0,001), mentre non è risultato ridotto nel gruppo in 110 mg di dabigatran (1,44%/anno, RR 0,92, IC al 95% 0,74-1,13, p = 0,41). Entrambi i dosaggi di dabigatran hanno comportato un tasso di ictus emorragico inferiore rispetto al warfarin (RR per i 150 mg 0,26, IC al 95% 0,14-0,49, p < 0,001; RR per i 110 mg 0,31, IC al 95% 0,17-0,56, p < 0,001). Rispetto al gruppo in warfarin, è stato osservato un trend in aumento per l’infarto miocardico sia nel gruppo in dabigatran 150 mg (0,74%/anno vs 0,53%/anno, RR 1,38, IC al 95% 1,00-1,91, p = 0,048) che in quello in dabigatran 110 mg (0,72%/anno, RR 1,35, IC al 95% 0,98-1,87, p = 0,07). I decessi per cause vascolari sono risultati inferiori nel gruppo assegnato a 150 mg di dabigatran (2,28%/anno) rispetto al warfarin (2,69%/anno, RR 0,85, IC al 95% 0,72-0,99, p = 0,04), ma non nel gruppo assegnato a 110 mg di dabigatran (2,43%/anno, RR 0,90, IC al 95% 0,77-1,06, p = 0,21). I risultati per la mortalità totale erano simili nei tre gruppi: warfarin 4,13%/anno, gruppo in dabigatran 150 mg 3,64%/anno (RR 0,88, IC al 95% 0,77-1,00, p = 0,051), gruppo in dabigatran 110 mg 3,75%/anno, (RR 0,91, IC al 95% 0,80-1,03, p = 0,13).

L’endpoint di sicurezza primario, costituito dalle emorragie maggiori, si è verificato a un tasso del 3,36%/anno nel gruppo in warfarin, superiore rispetto al gruppo in dabigatran 110 mg (2,71%/anno, RR 0,80, IC al 95% 0,69-0,93, p = 0,003), ma non differente rispetto al gruppo in dabigatran 150 mg (3,11%/anno, RR 0,93, IC al 95% 0,81-1,07, p = 0,31). Le emorragie gastrointestinali sono risultate più frequenti nel gruppo in dabigatran 150 mg rispetto al gruppo in warfarin (1,51%/anno vs 1,02%/anno, p < 0,001). Entrambe le dosi di dabigatran hanno comportato un tasso inferiore di emorragie maggiori e minori rispetto al warfarin (14,62%/anno per il dabigatran 110 mg, 16,42%/anno per il dabigatran 150 mg e 18,15%/anno per il warfarin). Il beneficio clinico netto, composito costituito da ictus, embolia sistemica, embolia polmonare, IM, morte ed emorragie maggiori, è risultato favorevole al dabigatran 150 mg rispetto al warfarin (RR 0,91, IC al 95% 0,82-1,00, p = 0,04), mentre è risultato sovrapponibile nel gruppo in dabigatran 110 mg rispetto al gruppo in warfarin (RR 0,92, IC al 95% 0,84-1,02, p = 0,10). Si è verificata una dispepsia più frequentemente nei gruppi in dabigatran rispetto al gruppo in warfarin (11,8% nel gruppo in 110 mg e 11,3% nel gruppo in 150 mg vs 5,8% nel gruppo in warfarin, p < 0,001). Non sono state documentate differenze dei test di funzione epatica fra i gruppi.
 
Commento
In pazienti con fibrillazione atriale, il trattamento con il nuovo inibitore diretto della trombina per via orale dabigatran alla dose di 150 mg/die è risultato superiore rispetto al warfarin per quanto riguarda la riduzione del tasso di ictus e di embolie sistemiche, con un simile profilo di complicanze emorragiche; il trattamento con il dabigatran alla dose di 110 mg/die è risultato non inferiore rispetto al warfarin riguardo l’incidenza di ictus e di embolie sistemiche, ma è risultato associato con un tasso di emorragie inferiore.

La terapia con warfarin, che è raccomandata per i pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus, riduce il rischio di ictus, ma può essere difficile da gestire ed è associata con un aumento del rischio di complicanze emorragiche. È stato difficile sviluppare alternative al warfarin. Un altro inibitore diretto della trombina, lo ximelagatran, benché promettente in termini di efficacia e di rischio emorragico, era fortemente epatotossico. In questo studio, non sembra che il dabigtran abbia effetti epatotossici, a fronte di un favorevole profilo di efficacia e di rischio emorragico. Sono state rilevate differenze negli effetti per i due dosaggi studiati; analisi ulteriori aiuteranno a identificare quali tipi di pazienti possano beneficiare dai diversi dosaggi testati.

Condizioni

• Aritmie/Fibrillazione atriale.

Terapie

• Anticoagulanti/Warfarin.

Disegno dello studio

• Pazienti arruolati: 18.113
• Follow-up medio: 2,0 anni
• Età media dei pazienti: 71 anni
• % di sesso femminile: 37.

Endpoint primari

• Efficacia: Ictus o embolia sistemica, valutata per la non inferiorità di ciascuna dose di dabigatran rispetto al warfarin
• Sicurezza: emorragie maggiori.

Endpoint secondari
Tutti gli episodi di ictus, embolia sistemica e morte.

Popolazione di pazienti
Fibrillazione atriale documentata all’ECG del giorno dello screening o entro i 6 mesi precedenti e almeno una delle caratteristiche seguenti: ictus o TIA pregresso, FEVS < 40%, scompenso cardiaco in classe funzionale NYHA II o superiore entro i 6 mesi precedenti lo screening, età >/= 75 anni o età compresa fra 65 e 74 anni più diabete, ipertensione o cardiopatia ischemica.

Esclusioni:
Presenza di valvulopatia grave, ictus nei 14 giorni precedenti o ictus grave nei 6 mesi precedenti, condizioni che incrementano il rischio emorragico, clearance della creatinina <30 ml/min, epatopatia in fase attiva. 

Bibliografia: Stuart Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:epub before print.

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