Sindromi coronariche acute
Un nuovo inibitore diretto del fattore Xa nelle SCA: il trial SEPIA-ACS1 TIMI 42 (Study program to Evaluate the Prevention of Ischemia with direct Anti-Xa inhibition in Acute Coronary Syndromes 1–Thrombolysis in Myocardial Infarction 42)

Presentazione di: Marc Sabatine (USA)

M. Sabatine (USA)

Descrizione
Lo scopo del trial era la valutazione dell’efficacia e della sicurezza dell'otamixaban, un nuovo inibitore diretto del fattore Xa per via endovenosa, in diversi dosaggi e a confronto con l’associazione eparina non frazionata-eptifibatide in pazienti con sindrome coronarica acuta non associata a sopraslivellamento del tratto ST (SCA-NST).

Farmaci/Procedure utilizzate
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a una di cinque dosi di otamixaban (bolo di 0,08 mg/kg seguito da infusioni di 0,035 [n = 125], 0,070 [n = 676], 0,105 [n = 662], 0,140 [n = 658] o 0,175 [n = 671] mg/kg/h) oppure all’associazione di eparina non frazionata (bolo di 60 UI/kg seguito dall’infusione di 12 UI/kg/h) ed eptifibatide (bolo di 180 μg/kg seguito dall’infusione di 1,0-2,0 μg/kg/min [n = 449]).

Farmaci concomitanti
Clopidogrel (98%), aspirina (98%), statina (87%).

Risultati principali
È stata eseguita un’angiografia nel 99% dei pazienti per protocollo; all’incirca i due terzi di tali procedure sono state realizzate al giorno 1. Nel 63% dei pazienti è stata eseguita una PCI (procedura coronarica interventistica). La durata mediana del trattamento con otamixaban o eparina non frazionata è risultata all’incirca pari a 5 ore e la durata mediana del trattamento con eptifibatide o placebo corrispondente era di 21 ore. Durante il trial, il Data Safety Monitoring Committee ha ingiunto l’interruzione dello studio nel gruppo in trattamento con la dose di otamixaban più bassa (0,035 mg/kg/h), per l’evidenza clinica di un’anticoagulazione inadeguata.

L’endpoint di efficacia primario – costituito da morte, infarto miocardico (IM), rivascolarizzazione in urgenza o rinuncia all’utilizzo di un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa – a 7 giorni per i cinque dosaggi di otamixaban è risultato pari a: 7,2% per 0,035 mg/kg/h, 4,6% per 0,070 mg/kg/h, 3,8% per 0,105 mg/kg/h, 3,6% per 0,140 mg/kg/h, 4,3% per 0,175 mg/kg/h (p = 0,34 per il trend). Nel gruppo di controllo, in trattamento con eparina non frazionata ed eptifibatide, questo tasso è risultato del 6,2%. Rispetto al gruppo di controllo, le dosi intermedie di otamixaban hanno comportato un tasso relativamente inferiore dell’endpoint primario (rischio relativo [RR] 0,61, IC al 95% 0,36-1,02 per il gruppo in 0,105 mg/kg/h; RR 0,58, IC al 95% 0,34-1,00 per il gruppo in 0,140 mg/kg/h). Per l’endpoint costituito da morte e IM a 7 giorni, il tasso di eventi con l’otamixaban è risultato inferiore rispetto a quello registrato nel gruppo di controllo, con la sola eccezione del gruppo assegnato alla dose più bassa (4.8%, 2.8%, 2.6%, 2.7% e 2.8% per i cinque dosaggi di otamixaban, rispettivamente, vs 4,9% per il gruppo di controllo in eparina non frazionata; RR 0,57, IC al 95% 0,31-1,05 per il gruppo in 0,070 mg/kg/h vs controlli, RR 0,52, IC al 95% 0,28-0,98 per il gruppo in 0,105 mg/kg/h, RR 0,56, IC al 95% 0,30-1,03 per il gruppo in 0,140 mg/kg/h, RR 0,58, IC al 95% 0,32-1,06 per il gruppo in 0,175 mg/kg/h).

L’endpoint di sicurezza primario – costituito dalle emorragie maggiori e minori secondo la definizione TIMI, non correlate a un intervento di bypass aortocoronarico – si è verificato nell’1,6% dei soggetti del gruppo in 0,0350 mg/kg/h, nell’1,6% dei pazienti del gruppo in 0,070 mg/kg/h, nel 3,1% degli individui del gruppo in 0,105 mg/kg/h, nel 3,4% dei soggetti in 0,140 mg/kg/h, nel 5,4% degli individui del gruppo in 0,175 mg/kg/h (p = 0,001 per il trend) e nel 2,7% dei pazienti assegnati all’eparina non frazionata. Rispetto al gruppo di controllo in eparina non frazionata, il rischio relativo di emorragie maggiori è risultato superiore nel gruppo assegnato alla dose più elevata di otamixaban (RR 1,26, IC al 95% 1,06-3,85), ma simile nei gruppi assegnati alla dose intermedia (RR 1,15, IC al 95% 0,57-2,32 per il gruppo in 0,105 mg/kg/h e RR 1,26, IC al 95% 0,63-2,52 per il gruppo in 0,140 mg/kg/h). I risultati erano sovrapponibili per le emorragie maggiori TIMI in totale (0,8%, 1,8%, 3,4%, 2,6%, 3,5% per i gruppi assegnati alle diverse dosi di otamixaban, rispettivamente, e 1,8% per il gruppo di controllo).

Commento
In questo studio su pazienti con SCA-NST, il trattamento con dosi intermedie di otamixaban, un nuovo inibitore diretto del fattore Xa, è risultato associato con una riduzione dell’endpoint composito di morte, infarto miocardico (IM), rivascolarizzazione in urgenza o rinuncia all’utilizzo di un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa a 7 giorni, rispetto all’associazione di eparina non frazionata ed eptifibatide.

Il trial SEPIA-PCI ha precedentemente valutato differenti dosaggi di otamixaban rispetto all’eparina non frazionata in pazienti sottoposti a PCI non urgente e ha documentato segni clinici di efficacia con le dosi intermedie di 0,120 mg/kg/h e 0,160 mg/kg/h. Lo studio qui presentato ha proseguito con la valutazione dell’otamixaban nei pazienti con SCA non associata a sopraslivellamento del tratto ST e ha mostrato che i dosaggi intermedi studiati comportavano una ottimizzazione del beneficio senza incrementi significativi dell’endpoint di sicurezza primario costituito dalle emorragie maggiori e minori secondo la definizione TIMI e non correlate a interventi di bypass aortocoronarico. La dose inferiore studiata nel presente trial ha chiaramente fornito un grado di anticoagulazione inadeguato e, per questo, è stata interrotta precocemente, mentre la dose maggiore non ha offerto benefici anti-ischemici ulteriori, mentre ha comportato un incremento significativo del rischio emorragico rispetto all’associazione eparina non frazionata-eptifibatide. Studi ulteriori di confronto fra otamixaban ed eparina non frazionata-inibitori della GP IIb/IIIa si focalizzeranno sul range di dose 0,105-0,140 mg/kg/h.

Condizioni

• Cardiopatia ischemica
• Cardiopatia ischemica/Angina pectoris-instabile.

Terapie

• Anticoagulanti/Eparina.

Disegno dello studio

• Randomizzato, in cieco, parallelo
• Pazienti arruolati: 3241
• Follow-up medio: 180 giorni
• Età media dei pazienti: età media 61 anni
• % di sesso femminile: 31.

Endpoint primari

• Efficacia: composito di morte, IM, rivascolarizzazione urgente o rinuncia all’utilizzo degli inibitori della GP IIb/IIIa a 7 giorni
• Sicurezza: emorragie maggiori o minori secondo la definizione TIMI, non correlate a un intervento di bypass aortocoronarico.

Popolazione di pazienti
Presentazione con SCA NST entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi (dolore toracico a riposo di durata >/= 10 min suggestivo di una SCA; caratteristiche di alto rischio consistenti in uno slivellamento ST >/= 0,1 mV di nuova comparsa o presumibilmente di nuova comparsa in >/= 2 derivazioni ECG contigue, o un biomarcatore di necrosi miocardica > limite superiore della norma) e strategia di trattamento invasiva precoce comprendente l’angiografia coronarica.

Esclusioni:
Trattamento con un anticoagulante per la SCA per > 24 ore prima della randomizzazione, necessità di terapia anticoagulante orale, controindicazioni all’eptifibatide (compresa un’emorragia nei 30 giorni precedenti o una diatesi emorragica nota, un’ipertensione arteriosa grave definita come pressione arteriosa sistolica > 200 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg, un intervento di chirurgia maggiore o un trauma nelle 6 settimane precedenti, una storia di ictus nei 30 giorni precedenti o una storia di ictus emorragico a qualunque tempo, una clearance della creatinina < 30 ml/min o una dipendenza dalla dialisi), una conta piastrinica < 100.000 per μl di sangue, un INR >/= 2, una PCI nei 30 giorni precedenti la randomizzazione, uno shock cardiogeno.

Bibliografia: Sabatine MS, Braunwald E, Widimsky P. Otamixaban for the treatment of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes (SEPIA-ACS1 TIMI 42): a randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet 2009; epub before print.

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