DALLA PATOGENESI ALLA CLINICA
Sindromi mielodisplastiche: aspetti patogenetici
e terapeutici

A. Raza, USA

Berlino (Germania), 5 giugno 2009 – Nella giornata del 14° Congresso dell’EHA dedicata alle Education Session, non poteva mancare quella incentrata sulle sindromi mielodisplastiche (MDS), moderata dal Prof. Wolf-Karsten Hofmann, MD (Ospedale Universitario, Mannheim, Germania).

La prima relazione è stata quella di Azra Raza, MD (St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center New York, USA) (1), dedicata alla patogenesi e agli aspetti di base delle MDS: “una patologia monoclonale, ma con eterogeneità espressive che ne complicano l’interpretazione patobiologica” ha detto Raza. Nelle MDS risultano paradossalmente associate citopenia periferica e midollo osseo normo-ipercellulare (2), a causa del maggior grado di apoptosi. Le MDS rappresentano non solo una malattia della cellula staminale emopoietica, ma soprattutto la conseguenza di un’alterazione del delicato equilibrio esistente tra cellule staminali alterate e microambiente stromale del midollo osseo, in cui un’eccessiva produzione di citochine infiammatorie favorisce i processi angiogenetici contribuendo a disseminare le cellule displastiche. Il meccanismo patogenetico più accreditato è quello della seed and soil hypothesis, in cui un evento iniziale ignoto (forse tossico o infiammatorio), in un contesto favorevole caratterizzato da aberranti segnali proliferativi e da squilibrio delle citochine, determina l’insorgenza della patologia. Raza ha effettuato una rapida rassegna di tutte le componenti di questo complesso network: mutazioni genetiche e clonalità cellulare, meccanismi apoptotici, risposta immune e fattori angiogenetici, soffermandosi su alcuni aspetti particolari.

Alterazioni cromosomiche sono riscontrabili in una percentuale rilevante di MDS, la più comune delle quali è rappresentata dalla delezione 5q: un’alterazione citogenetica isolata caratterizzata dalla delezione di alcune regioni del cromosoma 5 che, causando un blocco a livello mitogenetico, differenziativo e apoptotico nelle cellule midollari, è alla base della “sindrome 5q” (3). La relatrice ha parlato anche delle “altre alterazioni geniche presenti nelle MDS”, spiegando come l’evento iniziale possa essere rappresentato da una mutazione somatica precoce di una cellula progenitrice, forse a carico di geni oncosoppressori”. A questo proposito sono stati recentemente identificati difetti genetici a carico della famiglia TET2 (4), alla base di due malattie mieloidi distinte: le MDS e i disordini mieloproliferativi. Piccole mutazioni genetiche costituzionali (UPD, uniparental disomy e altre), identificabili tramite particolari metodiche a elevata risoluzione, risultano verosimilmente predisponenti verso un’instabilità genetica e un rischio aumentato di sviluppare MDS.

Le alterazioni osservate a carico dei meccanismi angiogenetici provocate da squilibri citochinici, costituiscono il razionale d’impiego di farmaci quali talidomide e lenalidomide: molecole dotate di azione anti-TNF, anti-angiogenetica e immunomodulatrice, che hanno dimostrato di poter fornire buone risposte in alcuni di questi pazienti (ad es., in termini d’indipendenza trasfusionale) (5), specie quelli affetti da sindrome 5q (6-7). È stato comunque “identificato un profilo di espressione genica predittivo della risposta clinica alla lenalidomide indipendentemente dal cariotipo”, ha spiegato Raza, utile per “complementare l’inquadramento clinico dei pazienti”. Un’altra strategia con rilevanti implicazioni pratiche è quella dei trattamenti epigenetici, specie con agenti ipometilanti (azacitidina e decitabina), che hanno recentemente mostrato un’efficacia tale da autorizzarne l’indicazione per queste patologie da parte degli enti regolatori (FDA, EMEA). L’eterogeneità della malattia preclude, tuttavia, la possibilità di cura agendo su un solo target molecolare e spiega la variabilità di risposta ai trattamenti.

Stephen D. Nimer, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA) (8) ha affrontato il difficile tema delle basi patogenetiche molecolari delle MDS, la cui “corretta interpretazione svolge ovviamente un ruolo determinante dell’identificazione dei target terapeutici”. Il relatore ha parlato della “traslazione delle ricerche di laboratorio al letto del paziente”, ma anche di come “l’osservazione clinica dell’efficacia dei trattamenti epigenetici abbia contribuito a orientare le ricerche di base”. Nimer ha citato le varie opzioni disponibili nelle MDS: dalla terapia di supporto con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA, erythropoiesis-stimulating agents; es.: eritropoietina, darbepoetina) e con fattori di crescita (G-CSF) ai farmaci ipometilanti, agli immunomodulatori quali lenalidomide e talidomide per giungere alla chemioterapia e al trapianto di midollo. I progressi nel campo della biologia molecolare delle MDS, ha ricordato Nimer, sono stati “ostacolati dall’eterogeneità di espressione delle sindromi mielodisplastiche, oltre che dalle difficoltà a sviluppare dei modelli in vitro” o a “coltivare a livello sperimentale cellule progenitrici/staminali di MDS”. Le sindromi mielodisplastiche presentano comunque caratteristiche comuni di emopoiesi inefficace, di aumentata mortalità cellulare intramidollare (apoptosi) e di disfunzione a livello degli elementi progenitrici/staminali, con selezione e mantenimento di un clone cellulare patologico in grado di progredire in senso leucemico.

Le alterazioni istoniche e di metilazione del DNA costituiscono delle caratteristiche delle MDS, così come di alcune altre neoplasie. Particolare importanza assume pertanto la comprensione dettagliata dei meccanismi di deregolazione dell’espressione genica nell’eritropoiesi dei soggetti affetti da queste sindromi. Sono in fase di valutazione i geni candidati a modificare la struttura cromatinica delle cellule patologiche, così come le mutazioni genetiche (alterazioni cromosomiche, piccole delezioni/amplificazioni) e i meccanismi epigenetici coinvolti nella propagazione di tali difetti dalla cellula progenitrice delle MDS alla sua progenie. La ricerca deve comunque essere estesa alle modificazioni trascrizionali e post-trascrizionali, che coinvolgono la biologia ribosomiale (“traslazioni aberranti”). Rappresentano attualmente dei target terapeutici potenziali gli enzimi che catalizzano la deacetilazione degli istoni (istone deacetilasi, HDAC), l’ipermetilazione del promoter del DNA (DNA metiltransferasi) e la metilazione istonica (istone metiltransferasi), verosimilmente responsabili del silenziamento dell’espressione di geni fondamentali. L’osservazione clinica della spiccata risposta, in termini di dipendenza trasfusionale e di citogenetica, dei pazienti affetti dalla sindrome 5q alla lenalidomide ha peraltro spinto i ricercatori ad approfondire le basi molecolari di tale sindrome. Un ulteriore contributo è atteso dalle ricerche sul ruolo dei mediatori dell’infiammazione e delle cellule immunitarie effettrici all’interno del microambiente midollare nell’inibire l’eritropoiesi: tutti meccanismi strettamente coinvolti nella predisposizione a evolvere verso la LMA (leucemia mieloide acuta).

“Una migliore comprensione degli effetti delle terapie ipometilanti sulle cellule di MDS” ha concluso Nimer, “potrà contribuire a garantire maggiori successi da tali trattamenti, forse con dosaggi e schemi più efficaci, o con il superamento di meccanismi adattativi alle modificazioni di metilazione del DNA instaurate dalle cellule patologiche”.

M. Cazzola, Pavia

La relazione conclusiva, sul trattamento adattato al rischio delle MDS, è stata quella di Mario Cazzola, MD (Università di Pavia) (9), il quale ha esordito ribadendo “l’eterogeneità clinica e prognostica dei pazienti affetti da MDS a seconda del tipo di malattia”, secondo la classificazione WHO (10), “variabile da condizioni indolenti con un’aspettativa di vita quasi normale a forme che si avvicinano alla LMA”. Con tali caratteristiche di variabilità di decorso clinico diviene fondamentale attuare una strategia adattata al rischio individuale, quantificabile attraverso l’impiego di sistemi appropriati di classificazione prognostica.

A tal proposito Cazzola ha spiegato “i vantaggi del passaggio dal sistema IPSS , ideato nel 1997 (11), a “quello WPSS del 2007” (12; vedi articolo Evoluzione nel tempo della classificazione delle sindromi meilodisplastiche), che suddivide i pazienti affetti da MDS in 5 gruppi di rischio (con differenze di sopravvivenza complessiva [OS, overall survival] e di evoluzione leucemica) basandosi sulla categoria WHO, sul cariotipo e sul fabbisogno trasfusionale. “È un sistema di scoring tempo-dipendente, molto importante perché le MDS sono patologie estremamente dinamiche”, ha sottolineato Cazzola. Più di recente, è stato osservato come il grado di fibrosi presente nel midollo osseo identifichi un sottogruppo distinto di MDS con displasia multilineare, elevato fabbisogno trasfusionale e prognosi sfavorevole, rappresentando un fattore prognostico indipendente all’analisi predittiva multivariata, che può rivelarsi utile nell’assunzione delle decisioni cliniche (13). Il relatore ha effettuato un confronto tra WPSS e IPSS, non completamente sovrapponibili nella valutazione delle condizioni di rischio e nella predittività della sopravvivenza.

Nel processo decisionale clinico, costituiscono pre-requisiti fondamentali: 1) un’appropriata diagnosi; 2) un’attenta valutazione del rischio; 3) e la definizione degli obiettivi terapeutici. Cazzola ha passato in rassegna le varie possibilità terapeutiche orientate sulla base della classe di rischio WPSS, da “valutare anche alla luce della presenza di comorbilità e del loro impatto potenziale sulla OS del paziente” (14).

Nei pazienti a rischio molto basso (Figura 1), come quelli affetti da anemia refrattaria (RA) o da anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS) con cariotipo favorevole, che presentano un rischio di evoluzione leucemica < 10% a 15 anni, la soluzione più appropriata consiste nel semplice monitoraggio attento (watchful waiting), a cadenza regolare. In quelli a basso rischio (RA, RARS o del(5q) con necessità di trasfusioni), risulta potenzialmente efficace il trattamento con ESA e G-CSF, che Cazzola ha definito “assolutamente sicuri, efficaci in termini di sopravvivenza, e senza un aumento del rischio di trasformazione leucemica” (15); nelle MDS con del(5q) isolata la lenalidomide ha dimostrato un’ottima risposta in termini d’indipendenza trasfusionale, ma in Europa permangono importanti problemi prescrittivi, non essendo stata approvata dall’EMEA (European Medicines Agency) e dal CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) per l’utilizzo in questa condizione nel timore del rischio di progressione verso la LMA. I pazienti a basso rischio con MDS ipoplastiche (di età <60 anni) possono poi essere trattati con ATG (globulina antitimocitica) e con ciclosporina A, prendendo in considerazione il trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) nei soggetti più giovani che non rispondono o che vanno incontro a recidiva.

Infine, per i pazienti a rischio intermedio, alto e molto alto (con probabilità più elevate di evoluzione leucemica e una sopravvivenza media variabile mediamente da uno a 4 anni) esistono diverse soluzioni terapeutiche, che comprendono l’allo-SCT, la chemioterapia intensiva, la terapia con azacitidina e la semplice terapia di supporto. Anche Cazzola ha ricordato come “l’allo-SCT sia potenzialmente risolutivo, ma associato a tassi elevati di morbilità e mortalità correlate al trapianto”, con una OS a 5 anni del 42%, e una possibilità di recidiva del 33% (16). Di rilievo, in questo senso, le analisi di stratificazione del rischio dei soggetti affetti da LMA o da MDS sottoposti ad allo-HCT (17). Per i pazienti non eligibili a trapianto, l’alternativa recente alla migliore terapia di supporto è rappresentata dall’azacitidina (18), che ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza anche negli individui con cariotipo sfavorevole. 

Riferimenti bibliografici:

1) Galili N. e Raza A. Haematologica/The Hematology Journal 2009;94(S2):S172-176
2) Raza A. e coll. Blood 1995;86;268-279
3) Ebert BL e coll. Nature 2008;451:335-339
4) Delhommeau F. e coll. NEJM 2009;360(22):2289-2301
5) Raza A. e coll. Blood 2001;98:958-965
6) List AF e coll. N Engl J Med 2006;355:1456-1465
7) Raza A. e coll. Blood, 2008;111:86-93
8) Nimer SD. Haematologica/The Hematology Journal 2009;94(S2):S177-180
9) Cazzola M. e Malcovati L. Haematologica/The Hematology Journal 2009;94(S2):S181-187
10) Malcovati L. e coll. J Clin Oncol 2005;23(30):7594-603
11) Greenberg P. e coll. Blood 1997;89:2079-2088
12) Malcovati L. e coll. J Clin Oncol 2007;25:3503-3510
13) Della Porta MG e coll. J Clin Oncol 2009; 27:754-762
14) Zipperer E. e coll. Haematologica 2009;94(5):729-732
15) Jadersten M. e coll. J Clin Oncol 2008;26(21):3607-3613
16) Alessandrino EP e coll. Blood 2008;112(3):895-902
17) Sorror ML e coll. J Clin Oncol 2007;25(27):4246-4254
18) Fenaux P e coll. Lancet Oncol 2009;10(3):223-232