DALL’INQUADRAMENTO ALLA TERAPIA
Mieloma multiplo: la situazione nel 2009

G. Morgan, UK

Berlino (Germania), 5 giugno 2009 – La seconda giornata del 14° Congresso dell’EHA si è aperta con le Educational Sessions, dedicate ad alcune tra le aree ematologiche più discusse. La sessione dedicata al mieloma multiplo (MM) era moderata da Hermann Einsele, MD (University Hospital, Würzburg, Germania), che ha avviato i lavori introducendo la relazione di Gareth Morgan, MD (Institute of Cancer Research, Londra, UK) (1), dedicata all’inquadramento patobiologico, genetico e prognostico dei mielomi.

Il MM è una neoplasia ematologica la cui incidenza aumenta con l’età, sebbene il 40% dei casi riguardi individui con meno di 60 anni. Il suo quadro clinico è caratterizzato da osteolisi, immunodeficienza, insufficienza midollare e compromissione della funzionalità renale, legate all’accumulo di plasmacellule maligne nel midollo osseo. Il sistema classificativo di Durie-Salmon suddivide i pazienti che ne sono affetti sulla base del coinvolgimento osseo, della presenza di ipercalcemia e del livello di paraproteinemia e anemia, ma il sistema attualmente più utilizzato è l’ISS (International Staging System), che prevede 3 stadi e tiene conto di altri fattori, quali i livelli di beta-2 microglobulina e di albumina. I diversi stadi di malattia si associano ad aspettative di sopravvivenza differenti, anche se le nuove terapie disponibili hanno modificato in maniera sostanziale la prognosi di questa condizione. Le ricerche condotte negli ultimi anni hanno permesso di caratterizzare il MM anche dal punto di vista biologico e molecolare, così come di valutare il ruolo del microambiente osseo nella patogenesi della malattia.

Morgan ha tracciato un “quadro del fisiologico processo differenziativo delle plasmacellule e delle vie di amplificazione del segnale che contribuiscono ai vari processi maturativi”, passando poi a spiegare i “meccanismi genetici e di modellamento molecolare del mieloma”. La comprensione di tali passaggi e l’inquadramento genetico della malattia hanno “consentito una riclassificazione del MM in due sottogruppi principali: iperdiploide, a prognosi complessivamente favorevole, e non-iperdiploide”. Grazie al mappaggio completo del DNA è divenuto possibile valutare le numerose alterazioni genetiche, con importanti ripercussioni cliniche e prognostiche. Le diverse forme di espressione genica consentono un ulteriore approfondimento nella caratterizzazione dei pazienti. Al momento, ha precisato Morgan, “sono poche le singole alterazioni genetiche d’importanza prognostica tale da influenzare la strategia terapeutica”, ma “le ricerche in questo settore e la sempre maggiore diffusione delle tecniche di analisi consentiranno verosimilmente l’identificazione dei soggetti a rischio più elevato”.

La presentazione successiva è stata quella di Nikhil C. Munshi, MD (Harvard Medical School, Boston, USA) (2), dedicata ai trattamenti sperimentali nel MM. Pur avendo compiuto enormi progressi nel controllo di questa malattia, il mieloma resta attualmente una patologia “non guaribile”, per la quale vi è la necessità di nuove terapie che consentano di superare i meccanismi di resistenza che complicavano le strategie precedenti e migliorare la prognosi dei soggetti affetti. Le nuove possibilità terapeutiche, ad attività immunomodulante (talidomide e lenalidomide) e di inibizione del proteasoma (bortezomib) consentono di affrontare la malattia miratamente a livello del microambiente osseo; nonostante questo, alcuni pazienti vanno incontro a recidiva, imponendo la necessità di ricercare altre molecole ancora più efficaci.

Per introdurre il tema Munshi ha illustrato i “meccanismi proliferativi delle cellule mielomatose (2) e quali possano essere i “target molecolari” (proteine intracellulari o di superficie, vie di segnale, molecole di adesione, citochine) verso le quali rivolgere nuovi trattamenti, spiegando quali siano i “passi che la ricerca deve compiere per traslare le evidenze di laboratorio – in vitro o su modelli animali – nella pratica clinica”. Ha quindi effettuato una rapida rassegna dei risultati relativi ai più recenti trial clinici sul MM, comprese le forme recidivanti/refrattarie, analizzando i risultati preliminari relativi all’utilizzo della pomalidomide (3).

Altri studi riguardano l’impiego di farmaci in grado di modulare l’espressione di geni specifici, quali il vorinostat (4a e b), il panobinostat (5) e il romidepsin, sempre in associazione con bortezomib. Altro farmaco in fase di valutazione come terapia di associazione, in studi clinici in fase III, è l’inibitore di Akt perifosina (6-7). Munshi ha sottolineato “l’ esigenza di ricorrere a trattamenti combinati per ottenere la completa eradicazione di malattia, allo scopo di potenziare gli effetti citotossici, superare i meccanismi di resistenza e impiegare bassi dosaggi dei farmaci, con gradi di tossicità inferiori”.

Munshi ha inoltre accennato agli inibitori di Hsp90 (proteina di risposta da stress che risulta indotta dall’assunzione di bortezomib), in grado di “potenziare la risposta apoptotica e vincere la resistenza agli inibitori proteosomici”. Sono comunque moltissime le molecole a bersaglio molecolare dotate di potenziale efficacia nei confronti delle cellule mielomatose. Approfondendo le conoscenze sulla patogenesi del MM sarà possibile effettuare una valutazione del profilo genico e proteico dei singoli individui affetti, allo scopo di individuare i trattamenti con le probabilità maggiori di risultare efficaci in ogni paziente e ottimizzare le risposte cliniche. Munshi ha concluso il suo intervento mostrando la “continua progressione degli studi dedicati alle terapie del mieloma”, che hanno portato a “notevoli progressi in termini di risposta alla malattia, anche se non alla sua effettiva guarigione”.

J. Bladé, Spagna

La sessione si è conclusa con la relazione di Joan Bladé, MD (IDIBAPS, Università di Barcellona, Spagna) (8), che ha parlato delle opzioni terapeutiche disponibili a tutt’oggi. Il relatore ha esordito ricordando come “molte cose siano cambiate dagli anni ’60 del secolo scorso”, quando la terapia con urethan non garantiva maggiori possibilità di sopravvivenza rispetto al placebo. L’introduzione di melfalan e prednisone rappresentò un’importante svolta nel trattamento dei soggetti affetti da MM, migliorando outcome e sopravvivenza. A partire dal 1990, il trapianto autologo (ASCT, autologous stem cell transplantation) è divenuto il trattamento di elezione per i pazienti meno anziani (< 65 anni) con MM, prevedendo una chemioterapia d’induzione che idealmente dovrebbe possedere elevata efficacia nei confronti del mieloma senza interferire con la raccolta di cellule staminali, e con una tossicità accettabile. Bladè ha dedicato la prima parte del suo intervento ai “pazienti eleggibili per il trapianto di cellule staminali, preceduto da chemioterapia ad alte dosi” (HDT/SCT, high dose therapy/stem cell transplantation), confrontando gli “outcome a lungo termine dei vecchi trattamenti d’induzione” (Dexa/VAD, CyDex e VBMCP/VBAD, con dei tassi di risposta competa [CR] del 10%) con quelli d’introduzione recente, che “prevedono l’impiego di bortezomib e talidomide in associazione con desametasone”. A suo parere, ha affermato, “lo schema più promettente è rappresentato dalla tripla associazione di bortezomib, talidomide e desametasone” (VTD).

Bladé ha quindi spiegato come il trapianto allogenico con condizionamento mieloablativo sia “gravato da un’elevata mortalità correlata al trapianto” (fino al 50%), e da elevati tassi di recidiva; per tali motivi “viene oggi preferito il ricorso al condizionamento a intensità posologica ridotta, caratterizzato da una mortalità del 10-20% e da tassi di CR vicini al 50%”. Per ultimo, Bladé ha effettuato una revisione degli studi di confronto tra doppio trapianto autologo (tandem) vs. singolo (9-10)

Per quanto riguarda i pazienti non eleggibili all’HDT/SCT (spesso d’età avanzata, o con comorbilità), sono attualmente disponibili diverse opzioni terapeutiche, a base di agenti alchilanti associati a steroidi e farmaci di nuova generazione (come negli schemi: MPT; MPV, MPR, CTD) o di desametasone inassociazione a talidomide o lenalidomide, in grado di indurre tassi di CR variabili dal 15 al 37% a seconda degli studi (11-12). Complessivamente, ha detto Bladé, il trattamento di prima linea con i nuovi farmaci conferirebbe ai pazienti esiti migliori in termini di sopravvivenza libera da eventi, da progressione e complessiva, ma non sono noti gli outcome a più lungo termine (13), anche se le attuali evidenze indicano come i miglioramenti ottenuti riguardino prevalentemente i pazienti con meno di 65 anni (14). Bladé ha sottolineato “l’importanza di personalizzare il trattamento sulle caratteristiche del paziente” (età, aggressività di malattia, citogenetica, presenza d’insufficienza renale, storia di neuropatia periferica).

L’ultima parte è stata dedicata ai pazienti con malattia recidivante/refrattaria, per i quali – ha detto Bladé – la scelta del trattamento di salvataggio deve essere guidata da considerazioni relative alla terapia iniziale, al grado e alla durata della risposta alla terapia primaria (se > 2 anni, è utile ripetere il trattamento), alle caratteristiche del paziente (età, performance status), al tipo di recidiva  e a eventuali neurotossicità pregresse. Bladé ha quindi illustrato i principali studi sui diversi schemi di trattamento nel MM recidivante/refrattario, e concluso chiedendosi se “possiamo considerarci più vicini alla guarigione della malattia o alla sua trasformazione in una condizione cronica?”. Per rispondere a tale domanda occorre un follow-up più prolungato degli studi attualmente in corso. 

Riferimenti bibliografici:
1) Morgan G. Hematology Education 2009;3: 55-160
2) Munshi NC. Hematology Education 2009;3:161-165
3) Lacy e coll. ASH 2008; abstract 866
4a e b) Weber D e coll. ASH 2008 abstract 871 e 3711
5) Sezerer e coll. IMW 2008
6) Hideshima T e coll. Blood 2006; 07:4053-40XX;
7) Richardson P e coll. ASH 2008, abstract 870
8) Bladé J e Rosiñol L. Hematology Education 2009;3:166-171
9) Bruno B. e coll. New Engl J Med 2007;356:1110:1120
10) Rosiñol L. e coll. Blood 2008;112:3591-3593
11) Palumbo A. e coll. Blood 2008;112:3107-3114
12) San Miguel JF e coll. J Clin Oncol 2008;26:2761-2766
13) Kumar A. e coll. Blood 2008;111:2516-2520
14) Brenner H e coll. Blood 2008;111:2521-2526