Traduzione Prof. DeFronzo
Exenatide: ruolo fisiopatologico nel diabete tipo 2 e applicazioni cliniche

> Introduzione
> Le incretine
> Exenatide (Byetta)
> Exenatide vs. glargine
> Exenatide vs. glargine
> Exenatide vs. i-DPPIV

Introduzione
Di nuovo, questi sono i dati dell’United Kingdom Prospective Diabetes Study. Nel braccio convenzionale sin dall’inizio vi era un aumento progressivo della HbA1c. La glibenclamide, chiamata gliburide negli USA, e la metformina inducono nel primo anno una discesa rilevante dei livelli di HbA1c, ma successivamente la HbA1c aumenta agli stessi valori dei soggetti del gruppo trattato in maniera convenzionale. I Proff. Holman e Turner hanno utilizzato l’HOMA-b score per studiare la funzione delle beta-cellule e, benché questa sia probabilmente una misurazione inattendibile della funzione delle beta-cellule, hanno visto che il progressivo aumento di HbA1c era dovuto a una graduale insufficienza delle beta-cellule. Così, né le sulfoniluree né la metformina danno una protezione sulle beta-cellule. Questi sono i due farmaci più comunemente usati non soltanto in Europa, ma in tutto il mondo, ma nessuno di essi ha mai mostrato di dare alcuna protezione nei confronti dell’insufficienza progressiva delle beta-cellule, che caratterizza i nostri pazienti con DM2.

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Le incretine
[L’effetto incretinico - Le incretine (GLP1 e GIP) - Le azioni di GLP1 e GIP]
La seconda parte della presentazione la voglio dedicare al più recente membro del gruppo, l’exenatide, introdotto in Italia da 3 mesi, ma che noi abbiamo negli Usa da circa tre anni e mezzo. Nel Texas Diabetes Institute vediamo 10.000 nuovi pazienti diabetici all’anno. E’ il centro più grande del mondo per il trattamento del DM2. Circa 3000 pazienti hanno un diabete di nuova insorgenza, mentre gli altri 7000 sono inviati dal medico curante, per cui abbiamo un’enorme esperienza con questi farmaci sia nei pazienti di nuova diagnosi, sia in quelli già noti da tempo. Nel nostro istituto un terzo dei medici comincia la terapia con i TZD, un terzo con l’exenatide e un terzo, compreso me, con una terapia di combinazione con TZD, exenatide e metformina, sin dall’inizio.
Vorrei ora descrivervi alcuni degli attributi specifici dell’exenatide, dal momento che la state per usare nel vostro paese, che troverete molto utili per il trattamento dei vostri pazienti diabetici. L’exenatide è un farmaco incretino-simile. In realtà il concetto di incretina non è nuovo ed è stato per la prima volta proposto da LaBarre in Belgio negli anni ’30 del secolo scorso. Quello che noi riteniamo sia un farmaco nuovo ha quasi ottant’anni. Il Prof. LaBarre aveva osservato che quando si ingerisce un carico di glucosio per os l’organismo produce una grande quantità di insulina, ma se si somministra la stessa quantità di glucosio endovena, il corpo ne produce poca. Egli suggerì che qualche fattore derivante dall’intestino aumentasse enormemente la secrezione di insulina (effetto incretinico). Il padre dell’effetto incretinico è il Prof. Creutzfeldt e Nauck è suo figlio, e questo è lo studio che ne ha dimostrato in maniera inequivocabile la grande importanza. Cosa hanno fatto Creutzfeldt e Nauck? Hanno preso un gruppo di soggetti sani, magri, e hanno somministrato loro un carico orale di glucosio; hanno misurato, in giallo, la concentrazione del glucosio e, a destra, hanno anche misurato la quantità di insulina secreta in risposta al carico di glucosio. Hanno poi esaminato gli stessi individui in un giorno successivo e hanno infuso glucosio in vena, per riprodurre esattamente il profilo di glucosio ottenuto con il carico per os. La velocità di infusione di glucosio è espressa in grammi per 15 minuti. Inizialmente, è stato necessario infondere grandi quantità di glucosio per aumentare il livello di glicemia, riducendo successivamente la velocità di infusione. E’ stato fatto un eccellente lavoro per riprodurre il profilo della glicemia, ma l’insulina secreta durante l’infusione di glucosio endovena era solo un terzo di quella che compariva dopo l’assunzione di glucosio per os. Ci deve essere qualcosa di abbastanza peculiare nell’ingestione di glucosio per os, se aumenta di 3-4 volte la capacità di secernere insulina. Gli ormoni incretinici sono stati studiati per molti anni e ora sappiamo che ce ne sono due, che rendono conto di più del 90% dell’effetto incretinico. Il primo è il Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) ed il secondo il Glucose-dependent Insulinotropic Polyeptide (GIP). Quest’ultimo era stato denominato Gastric Inhibitory Poplypeptides: Gastric, Glucose-dependent (G), Inhibitory, Insulinotropic (I) e infine Poplypeptides (P). Così resta ancora l’acronimo GIP.
I gemelli GLP e GIP sono responsabili del 90% dell’effetto delle incretine. Ora, da dove derivano queste incretine? Il Gastric Inhibitory Polypeptide è secreto dalle cellule K, che sono presenti nella prima parte dell’intestino tenue, mentre il GLP-1 è secreto dalle cellule L, nella parte distale dell’intestino tenue. La cosa interessante è che quando si ingerisce un pasto, entro 5 minuti tutti e due aumentano, ma è chiaro che il cibo che è nello stomaco non può arrivare al duodeno e ancora meno all’ileo terminale in 5 minuti. E così abbiamo imparato che, non appena lo stomaco si distende e i nutrienti sono assorbiti, ci sono vie nervose afferenti che vanno nel nervo vago sino all’ipotalamo e tornano indietro alle cellule K e L e non appena il cibo è nello stomaco provocano il rilascio dei due ormoni.
Come agiscono? Entrambi sono potenti secretagoghi di insulina. Ora, la bellezza di questi ormoni è che essi rilasciano insulina solo quando il livello della glicemia è elevato. Se il valore ritorna nella norma smettono di secernere insulina. Questi due ormoni non producono mai ipoglicemia e questo dà loro un enorme vantaggio rispetto alla terapia insulinica tradizionale. Se tentate di portare il controllo della glicemia a un livello di HbA1c di 6,5-6, nessuno al mondo vi arriva senza un rischio di ipoglicemia del 15-20%. Questi farmaci, visto che smettono di produrre insulina quando il glucosio scende, non inducono mai ipoglicemia. Ora cosa altro fanno? Il GLP-1 è un potente inibitore della secrezione di glucagone. I diabetici hanno livelli di glucagone molto elevati e questo accelera la velocità di produzione epatica di glucosio. Un farmaco come il GLP-1 che inibisce il glucagone è quindi molto vantaggioso. Il GIP non ha alcun effetto e può anzi aumentare la secrezione di glucagone. Cos’altro fa il GLP-1? Rallenta lo svuotamento gastrico. I pazienti con DM2 di nuova diagnosi hanno una velocità di svuotamento dello stomaco aumentata. Noi siamo tentati di pensare alla gastroparesi dei diabetici, ma è una complicanza che compare solo nel lungo termine, almeno dopo 5-10 anni di diabete mal controllato. Nei diabetici di nuova insorgenza la velocità di svuotamento è accelerata e la presenza di un ormone che rallenti lo svuotamento gastrico è molto utile. Da ultimo, il GLP-1 lavora in questo scenario riducendo l‘appetito. Il GLP-1 ha quindi 4 effetti: aumenta l’insulina, inibisce il glucagone, riduce l’appetito e ritarda lo svuotamento gastrico. Il GIP ne ha solo uno. Se l’obiettivo è quello di sviluppare farmaci per trattare il DM2 ha certo più senso puntare sul GLP-1. Cosa abbiamo imparato sulla secrezione di GLP-1 e GIP nel DM2? Se guardiamo al GLP-1 e facciamo un test di tolleranza al glucosio con un pasto misto vediamo che, partendo dai soggetti normali, riportati in giallo, e passando a quelli con intolleranza al glucosio, riportati in verde, e ai DM2, in arancio, vi è una progressiva riduzione del GLP-1. Così, vi è in effetti la carenza di un ormone e quindi ha senso somministrarlo, visto che è carente nei DM2. Cosa abbiamo imparato sul GIP? A differenza del GLP-1, i livelli sono alti. Tornando al nostro test di tolleranza al glucosio, i diabetici hanno livelli di insulina chiaramente carenti, ma valori di GIP nettamente aumentati. Valori elevati di GIP e bassi di insulina indicano di fatto una resistenza al GIP e in effetti è proprio così. Studi eseguiti in Danimarca da Jens Holst e dal suo gruppo mostrano che se si infonde GIP, aerea blu della slide, e si guarda alla secrezione di insulina e C-peptide, nei soggetti di controllo, in giallo, si osserva un rapido aumento di insulina e C-peptide in risposta al GIP, ma nei diabetici, in arancio, la risposta è nettamente ridotta. Anche nei familiari dei soggetti con IGT la risposta è attenuata. Di nuovo, se pensiamo a una terapia di sostituzione, non ha senso somministrare un ormone che è già presente a livelli elevati e a cui le beta-cellule sono resistenti. Ora, la prova di concetto che il GLP-1 sia in effetti il trattamento migliore è stata fornita dal Dott. Rachman in Inghilterra. Che cosa ha fatto? Ha preso dei soggetti diabetici, indicati in verde, e soggetti di controllo sani magri, in giallo, li ha studiati nel suo istituto a partire dalle 10 di sera, tenendo continuamente sotto controllo i livelli glicemici dopo la colazione, il pranzo e la cena. I diabetici avevano una glicemia a digiuno di circa 10 mmol, che aumentava in maniera eccessiva dopo ogni pasto. Non vi avevo detto prima che GLP-1 e GIP sono rapidamente neutralizzati da un enzima chiamato dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4). Il DPP4 è ubiquitario ed è presente nel plasma e anche sulle membrane. Così se faccio un’iniezione di GLP-1, dopo 15-20 minuti sarà completamente eliminato. Per questo motivo, Rachman lo ha infuso in maniera continua. Quando si comincia a somministrare GLP-1, il glucosio scende e si mantiene su livelli bassi e dopo ogni pasto l’escursione di glucosio è completamente appiattita. Questa era la prova di concetto che se si somministra GLP-1 in maniera continua si riesce a normalizzare il profilo del glucosio.

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Exenatide (Byetta)
[L’effetto di exenatide sul controllo glicemico in pazienti con DMT2]
Avevamo bisogno di un po’ di aiuto, che è venuto da questo individuo, il Gila Monster. Come abbiamo piante velenose, abbiamo anche serpenti velenosi. Questo è un serpente molto velenoso, ma è interessante osservare che nelle ghiandole salivari il Gila Monster non ha soltanto il gene del GLP-1, ma anche quello dell’exenatide e l’exenatide è molto simile al GLP-1, con una differenza di 2 aminoacidi, che rendono l’exenatide molto resistente all’azione della DPP4. I ricercatori che studiavano un antidoto di questo veleno hanno scoperto l’exenatide.
Vi sono moltissimi studi sull’exenatide, che può essere associata alla metformina. Vi farò vedere questo studio perché l’ho diretto io. Si può aggiungere exenatide a sulfonilurea, a metformina e a una terapia di associazione metformina più sulfoniluree. Si può aggiungere exenatide ai TZD e presto avremo negli USA l’approvazione per usare l’exenatide in monoterapia. In Italia la situazione è diversa, potete usarla in associazione a metformina e/o sulfoniluree. Tutti gli studi clinici condotti sinora sono molto simili. Qui avete 336 soggetti trattati con metformina, con un’età media di 53 anni, un BMI di 34,2, evidentemente negli USA tutto è più grande, compresi i nostri pazienti diabetici, che partivano da un valore di HbA1c di 8,2%. Vi era un periodo di run-in di 4 settimane, per verificare che i pazienti fossero complianti, durante il quale assumevano un placebo. Poi sono stati randomizzati a 5 mcg due volte al giorno (bid) di exenatide. L’effetto collaterale principale dell’exenatide è la nausea, per cui si comincia con la dose più bassa per abituare il paziente e poi si passa dopo un mese a 10 mcg bid. Così si randomizza a 5 mcg di exenatide a colazione e a cena o a placebo e poi si passa alla dose di 10 mcg bid per 26 settimane. Naturalmente, il dosaggio della metformina non può essere modificato durante lo studio. Questi sono i dati a 82 settimane. Per le prime 32 settimane lo studio è in doppio cieco con placebo. Se si prende il placebo ovviamente l’HbA1c non si modifica. Se si prendono 5 mcg bid di exenatide l’HbA1c scende di 0,9-1%. Se si assumono 10 mcg bid, la discesa a 30 settimane è di circa 1,2%. A 30 settimane tutti passano a 10 mcg bid. Se si è in placebo e si passa all’exenatide si osserva rapidamente una buona discesa dell’HbA1c, che rimane bassa. Se si assumono 5 o 10 mcg si ha una discesa di 1-1,2% di HbA1c, che persiste fino a 52 settimane. I dati a 3 anni e mezzo mostrano che il farmaco funziona ancora ugualmente bene come a 82 settimane.
Questo è l’effetto sul peso corporeo. Nei soggetti che assumono placebo, in giallo, naturalmente il peso non cambia. Con 5 mcg bid si perdono circa 2 kg, con 10 mcg bid si perdono circa 3 kg. A 30 settimane tutti passano a 10 mcg bid; quelli in placebo ora assumono il farmaco e dopo 82 settimane perdono mediamente 5 kg. Il farmaco è molto efficace sul calo ponderale. Con una terapia insulinica di 82 settimane si sarebbero acquisiti da 5 a 7 kg. Il risultato netto tra terapia insulinica ed exenatide è una differenza di 10-12 kg in ogni studio di confronto effettuato. Questi sono gli studi a lungo termine, con i valori di HbA1c nei gruppi che assumono rispettivamente placebo, 5 e 10 mcg bid di exenatide, e questo è lo studio in doppio cieco, con placebo. A 30 settimane tutti passano a 10 mcd bid, con una buona discesa dell’HbA1c, e questi sono i dati a 3 anni e mezzo, dove si vede che l’effetto dell’exenatide è mantenuto. Il solo fatto che l’HbA1c si riduca e rimanga bassa significa che è stata preservata la funzione delle beta-cellule. Il progressivo aumento dell’HbA1c nei DM2 non è dovuto al peggioramento dell’insulino-resistenza, perché i diabetici sono sempre chiaramente insulino-resistenti, ma al graduale peggioramento delle beta-cellule. Anche senza misurare la funzione delle beta-cellule si può presumere che il farmaco abbia un potente effetto protettivo.
Ora torniamo indietro a un fatto che dimostra la presenza di un potente effetto sulle beta-cellule. Prima dell’ingresso nello studio tutti i soggetti sono sottoposti al test di tolleranza al pasto. I soggetti in placebo sono in giallo, quelli con 5 mcg in verde e quelli con 10 mcg in arancio. La glicemia a digiuno è di 150 mg/dl, quella postprandiale sale e tutti i tre gruppi sono molto simili. Dopo 30 settimane il gruppo con placebo non cambia. Con l’exenatide vi è una modesta caduta della glicemia a digiuno, ma è completamente annullata la salita postprandiale. Non è necessario misurare la glicemia postprandiale, perché in nessun caso potrà mai salire. Il farmaco è unico perché non solo non provoca ipoglicemia, ma non richiede alcun controllo della glicemia postprandiale. Tutti sappiamo che i controlli sono la parte più importante del nostro attuale trattamento del diabete e costituiscono la parte più costosa del trattamento; in questi casi possono essere completamente eliminati. Se l’HbA1c è normale, per definizione il glucosio postprandiale sarà normale. Questa è la risposta insulinica a 30 settimane. Le beta-cellule rispondono alla crescita della glicemia con l’aumento dell’insulina. Se guardiamo al gruppo con placebo osserviamo un aumento della glicemia, accompagnato da aumento di insulina. Focalizziamoci ora sulla dose di 10 mcg bid. La crescita della glicemia è del tutto banale, mentre l’aumento dell’insulina è ben mantenuto, a riprova di un effetto molto potente sulle beta-cellule.

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Exenatide vs. glargine
[Gli effetti di exenatide vs. glargine sulla secrezione di insulina nei pazienti con DMT2]
In questo studio il Prof. Heine ha valutato in Olanda pazienti DM2 non così obesi come negli USA, con HbA1c di 7,5%, trattati con metformina. L’obiettivo era quello di ridurla a meno di 7% e questo era un confronto testa a testa tra exenatide e glargine (36 vs 33 pazienti). L’obiettivo del trattamento era quello di arrivare a meno di 7%. Ricordate che la dose massima approvata di exenatide è di 10 mcg bid. Tuttavia, abbiamo imparato che dopo 1-1,5 anni è possibile aumentare la dose a 10 mcg tre volte al giorno (tid). Ovviamente, questo è un uso off label del farmaco. In questo studio il Dott. Heine è arrivato a somministrare 20 mcg tid, perché voleva avere la stessa riduzione di HbA1c sia nel gruppo con exenatide, sia in quello con insulina glargine e potete vedere che c’è stata una discesa a 6,8%. La principale differenza emersa dallo studio era un aumento ponderale di 1 kg con il trattamento dietetico intensivo più glargine e un calo ponderale di 3,6 kg con exenatide.
Cosa è emerso? Si tratta di uno studio a un anno che prevedeva un clamp iperglicemico basale e uno dopo un anno. Durante il clamp iperglicemico il glucosio aumentava di 15 mmol e questo è quello che avveniva dopo un anno di trattamento. Questo è l’effetto della glargine nella prima fase di secrezione di insulina e nella seconda fase e questo è l’effetto dell’exenatide. La secrezione di insulina nella prima fase è 2,5-3 volte maggiore e nella seconda 5-6 volte maggiore. Ora se guardiamo alla risposta di insulina nel gruppo con glargine durante il clamp iperglicemico dopo un anno rispetto al basale osserviamo un rapporto di 1,31, cioè un aumento del 31% della risposta dell’insulina, per effetto della rimozione della tossicità da glucosio. Con qualsiasi farmaco la riduzione della glicemia ottiene un vantaggio sulla funzione delle beta-cellule. Tuttavia, quando si riduce il glucosio con exanatide si ottiene aumento di 3,2 volte nella misura di funzione secretoria di insulina, non un aumento del 30% ma di 3 volte. Dando exanatide, misurando dopo un anno con la tecnica più sofisticata, il clamp iperglicemico, la funzione delle beta-cellule vedete un enorme miglioramento, come quello che vi ho detto prima con i dati del test di tolleranza al pasto.
Vediamo ora il peso corporeo. Non tutti i pazienti trattati con exenatide palesano calo ponderale. A destra, un quarto dei pazienti non ha calo ponderale e un quarto dei pazienti, a sinistra, perde invece molto peso. Gli altri gruppi ne perdono una quantità intermedia. Vediamo ora i valori di HbA1c. Se non si ha calo ponderale, l’HbA1c scende di 0,7-0,8%. Questo è l’effetto diretto dell’exenatide, che aumenta l’insulina e inibisce il glucagone. Invece, se si è nel gruppo che presenta un significativo calo ponderale, l’HbA1c scende di 1,6-1,7%. Metà dell’effetto dell’exenatide è dovuto al farmaco stesso, l’altra metà al calo ponderale. Il compito più difficile del medico è quello di far perdere peso. Quanto più peso si perde, tanto migliore è il controllo glicemico.

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Exenatide vs. glargine
[Confronto exenatide vs. glargine nel controllo glicemico in pazienti con DMT2 con MET/SFU]
Numerosi studi hanno confrontato la riduzione della glicemia con l’insulina glargine rispetto all’exenatide. I risultati di tre studi sono virtualmente identici. Questo è uno dei primi studi di Heine, in cui i soggetti che non rispondevano a metformina+sulfonilurea passavano a insulina-glargine o exenatide. Questo è il profilo glicemico dopo 6 mesi di trattamento con exenatide o insulina glargine. Come potete vedere, l’exenatide ha un modesto effetto nel ridurre il glucosio a digiuno, ma annulla completamente l’aumento postprandiale. Il farmaco è somministrato a colazione e cena e durante questi due pasti non vi è aumento della glicemia. Molto frequentemente negli USA il farmaco è usato tre volte al giorno, perché con due volte il pranzo di mezzogiorno non è coperto. Con tre volte al giorno si ottiene un’ulteriore diminuzione della HbA1c, perché anche il pranzo è coperto. L’insulina glargine, a destra, riduce soprattutto il valore basale, mentre influenza poco il picco postprandiale. Questi due farmaci agiscono in maniera molto diversa e negli USA è molto di moda tra gli endocrinologi associare exenatide e insulina glargine. L’insulina glargine riduce la glicemia a digiuno e l’exenatide riduce quella postprandiale. Di nuovo, si tratta di un uso off label del farmaco, ma fisiologicamente ha senso e, in effetti, l’associazione sta diventando molto popolare tra gli endocrinologi.
Questo è uno dei numerosi studi con crossover condotti con insulina glargine ed exenatide. Durante il primo periodo, metà dei pazienti, in giallo, era in glargine e l’altra metà, in arancio, in exenatide. Entrambi farmaci riducono l’HbA1c dell’1,5% e hanno un’efficacia analoga. Nella fase di cross-over i pazienti in glargine passano a exenatide e viceversa. Come potete vedere, i valori di HbA1c restano equivalenti con entrambi i farmaci. Qual è la differenza? Il 15-20% dei soggetti ha reazioni ipoglicemiche in glargine, rispetto a praticamente nessuna in exenatide e l’altra differenza è il peso corporeo. Con insulina glargine si acquista peso, con exenatide si perde peso. Nel passaggio da insulina glargine a exenatide il paziente palesa calo ponderale, nel passaggio da exenatide a glargine acquista peso. Gli altri tre studi mostrano esattamente la stessa cosa. Ora, vi chiedo, se aveste la possibilità di scegliere tra glargine, o qualsiasi altra insulina, ed exenatide, cioè tra un farmaco che può dare ipoglicemia e causa aumento ponderale e un altro che non dà ipoglicemia e riduce il peso e non richiede quasi nessun controllo della glicemia, perché dovreste scegliere un farmaco che dà ipoglicemia, aumenta il peso e costa un sacco di soldi per le infusioni di glucosio? Ora, molti di noi negli USA, messi di fronte alle due opzioni, sceglierebbero l’exenatide.

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Exenatide vs. i-DPPIV
Questi dati sono presi direttamente dalla letteratura. Se somministrate sitagliptina a pazienti che non assumono farmaci o che sono sotto l’effetto cronico della metformina o a soggetti che assumono pioglitazone avrete una riduzione della HbA1c di circa 0,7%; con l’exenatide la discesa è di circa 1-1,2%. Questi non sono studi testa a testa, ma se li guardate nel loro insieme potete constatare che l’exenatide consente una discesa maggiore dell’HbA1c; se guardate al peso, vedete che gli inibitori della DPP4 sono neutrali, cioè non riducono il peso, mentre gli analoghi della GLP-1 inducono calo ponderale in maniera rilevante. Come vi ho fatto vedere è chiaro che l’analogo del GLP-1 exenatide ha un grande effetto nel preservare la funzione delle beta-cellule, che continua per almeno 3-3,5 anni, come abbiamo visto. Al momento attuale, non sappiamo cosa potranno fare gli inibitori della DPP4 sulla funzione delle beta-cellule, ma occorre ricordare che gli inibitori della DPP4 portano il valore di GLP-1 da un livello basso a uno normale. L’exenatide porta il GLP-1 da un livello basso a uno 5-7 volte superiore alla norma. Sono un po’ scettico che solo riportando il livello di GLP-1 alla norma avremo lo stesso tipo di effetto che si ottiene somministrando exenatide a dosi farmacologiche.

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