IPERTENSIONE
I sartani non riescono a TRANSCENDere il placebo
nei pazienti ad alto rischio

K.K. Teo, Canada

L’antagonista recettoriale dell’angiotensina (ARB) telmisartan non si è dimostrato superiore rispetto al placebo nell’ampio studio Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease (TRASCEND), trial su pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari che non riuscivano a tollerare gli ACE-inibitori, che ha fornito più domande che risposte. Questo studio ha tuttavia documentato un beneficio di entità modesta del farmaco su un endpoint composito secondario prespecificato e ha mostrato che è sicuro utilizzare un ARB nei pazienti che hanno presentato nel passato reazioni anche gravi agli ACE-inibitori.

Koon K. Teo, MD (McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada) ha presentato i risultati del TRANSCEND durante la conferenza stampa al Congresso ESC 2008, e il lavoro è stato contemporaneamente pubblicato online su Lancet [1]. Ha dichiarato alla stampa: “Sarebbe stato bello ottenere un beneficio netto, ma il beneficio del telmisartan è risultato modesto”.

Il TRANSCEND e il più ampio ONTARGET sono stati disegnati come gli studi di maggiori dimensioni mai eseguiti sul trattamento con ARB o ACE-inibitori in pazienti ad alto rischio con una pressione arteriosa ben controllata e ci si aspettava che i loro risultati contribuissero in maniera significativa al trattamento futuro delle malattie cardiovascolari. Il trial ONTARGET, presentato nel marzo di quest’anno all’ACC 2008, ha documentato che il telmisartan era non inferiore rispetto al ramipril in termini di cardioprotezione indipendente dai valori pressori, ma ora i risultati del TRASCEND costituiscono motivo di disorientamento e almeno alcuni cardiologi si chiederanno se gli ARB, o perfino gli ACE-inibitori, abbiano un ruolo come agenti cardioprotettivi, in assenza di indicazioni chiare quali ipertensione arteriosa o diabete mellito. 

K. Swedberg, Svezia

Karl Swedberg, MD (Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Svezia), che ha discusso i risultati del TRASCEND, ha sostenuto: “Gli effetti preventivi del telmisartan sono, nella migliore delle ipotesi, modesti” e si è detto meravigliato di come “il telmisartan possa essere non inferiore al ramipril [in base ai dati dell’ONTARGET], ma di poco superiore al placebo”. Questi dati “evidenziano la complessità dell’interpretazione di risultati relativi a differenti popolazioni di pazienti per trarne conclusioni generali”.

L’editoriale di accompagnamento al TRANSCEND su Lancet è stato scritto da Toni L Ripley e Donald Harrison (University of Oklahoma College of Pharmacy, Oklahoma City, USA) [2]. Essi sostengono che il fallimento del telmisartan nel raggiungere l’endpoint primario dello studio è un fatto “inatteso” e che esistono diverse ragioni possibili per spiegarlo.

Innanzitutto, il progetto dello studio era forse eccessivamente ambizioso. Ancora, è possibile che esista una eterogeneità fra i diversi agenti appartenenti alla classe degli ARB. Essi concludono che sono a questo punto necessari dati ulteriori sugli ARB e che gli ACE-inibitori “devono restare gli agenti preferiti, fra tutti quelli attivi sul sistema renina-angiotensina, in termini di prevenzione degli eventi vascolari nei pazienti con o ad alto rischio di una malattia cardiovascolare”. Ciononostante, i dati del TRANSCEND, in aggiunta a quelli del CHARM-Alternative, “sostengono l’utilizzo degli ARB nei pazienti che presentano un’intolleranza agli ACE-inibitori per ragioni diverse dalla tosse” Ripley e Harrison affermano nel loro commento.

Necessità di altri dati sugli ARB in popolazioni ad alto rischio più ampie
Gli autori del TRANSCEND spiegano nel loro lavoro che il ruolo degli ARB nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari al momento non è chiaro. Se è ben stabilito che gli ACE-inibitori riducono la mortalità, l’IM, l’ictus e lo scompenso cardiaco nei pazienti affetti da una malattia cardiovascolare o nei soggetti diabetici ad alto rischio, è anche vero che fino al 20% dei pazienti – soprattutto donne e asiatici – non riescono a tollerare un ACE-inibitore, soprattutto a causa della tosse, ma anche per ipotensione, disfunzione renale o edema angioneurotico.

Il CHARM-Alternative e un sottostudio del Val-HeFT hanno documentato che gli ARB riducono mortalità e ricoveri ripetuti per scompenso cardiaco rispetto al placebo in pazienti intolleranti agli ACE-inibitori con una ridotta frazione di eiezione del VS e scompenso cardiaco, e lo studio LIFE ha mostrato che essi riducono l’incidenza di ictus e la morbilità cardiovascolare rispetto ai beta-bloccanti in pazienti con ipertensione moderata e ipertrofia ventricolare sinistra. “Tuttavia, manca un’evidenza diretta del beneficio degli ARB in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori in popolazioni più ampie di pazienti ad alto rischio” sottolineano gli autori.

Nel TRANSCEND, 5926 pazienti affetti da una malattia cardiovascolare o diabetici ad alto rischio, senza scompenso cardiaco e intolleranti agli ACE-inibitori, sono stati randomizzati a telmisartan 80 mg/die (n=2954) o a placebo (n=2972) in aggiunta alle altre terapie tradizionali. Rispetto a studi simili, la popolazione del TRANSCEND comprendeva un maggior numero di donne, di pazienti con storia di ictus e di ipertesi.
Dopo un follow-up della durata di 56 mesi (mediana), non sono state riscontrate differenze nell’endpoint composito primario costituito da morte cardiovascolare, IM, ictus e ricovero ospedaliero per eventi legati allo scompenso cardiaco, che si è verificato in 465 pazienti (15,7%) in trattamento attivo con telmisartan e in 504 pazienti (17,0%) del gruppo di controllo (hazard ratio 0,92; p=0,216). I soggetti che assumevano il telmisartan presentavano, in media, una riduzione di 4 mmHg della pressione arteriosa rispetto ai pazienti in placebo.

Nel loro commento, Ripley e Harrison sostengono ancora che il disegno del TRANSCEND era probabilmente troppo ambizioso, con una riduzione del rischio relativo da individuare pari al 19%, più ingente rispetto a quanto osservato con l’ACE-inibitore ramipril nell’HOPE, e questa potrebbe essere semplicemente la ragione della mancata dimostrazione di un beneficio. Tuttavia, il perindopril ha ridotto la morte per cause cardiovascolari, l’IM e l’arresto cardiaco del 20% nello studio EUROPA, “sebbene i pazienti seguissero un regime farmacologico concomitante simile a quello dei soggetti arruolati nel TRANSCEND” hanno notato gli autori del commento.

Non è chiaro se questo risultato rifletta un effetto inferiore del telmisartan oppure se sia la conseguenza del tipo di popolazione arruolata nell’EUROPA, mediamente più “malata” (tutti i pazienti dell’EUROPA presentavano una malattia coronarica vs il 75% del TRANSCEND).

L’aspetto della sicurezza
Gli autori del TRANSCEND hanno tuttavia rilevato una differenza dell’endpoint composito secondario prespecificato costituito da morte cardiovascolare, IM e ictus, con 384 di tali eventi nel gruppo in telmisartan (13,0%) vs 440 (14,8%) nel gruppo in placebo (hazard ratio 0,87; p=0,048). Tale differenza diventava peraltro non statisticamente significativa dopo gli aggiustamenti statistici per confronti multipli (p=0,068).

Teo ha sottolineato la presenza di un trend “rilevante e abbastanza forte” verso una riduzione dell’IM e dell’ictus nei soggetti che assumevano il telmisartan, “ma l’effetto neutro sugli eventi legati allo scompenso cardiaco è sorprendente”.

Ripley e Harrison sostengono: “Il trend non significativo in favore del telmisartan suggerisce che potremmo avere un effetto più modesto, ma significativo, in un trial disegnato per rilevare una riduzione del rischio di entità inferiore. Al momento attuale, non si può né escludere, né confermare un beneficio statistico e clinico del telmisartan”. Essi hanno anche ricordato che i dati di efficacia del TRANSCEND non devono mettere in ombra le informazioni relative alla sicurezza. Nel TRANSCEND, 377 pazienti avevano presentato reazioni gravi agli ACE-inibitori, tali da precludere, “prima di questi dati, l’utilizzo di un ARB”.

Teo ha affermato: “La notevole tollerabilità del telmisartan è rimarcata dal fatto che il numero di individui che ha interrotto il farmaco era inferiore nel gruppo in telmisartan rispetto al gruppo di controllo”. Il TRASCEND ha dimostrato il valore del telmisartan nell’ampia proporzione di pazienti che non riescono a tollerare gli ACE-inibitori.

Sono necessari alcuni mesi perché i benefici degli ARB divengano evidenti?
Gli autori del TRANSCEND hanno anche eseguito un’analisi combinata prespecificata stratificata in base al tempo insieme con i dati del trial PROFESS, che è stato appena pubblicato sul New England Journal of Medicine (numero del 27 agosto 2008); neppure quest’ultimo trial è riuscito a documentare un effetto del telmisartan sui ricoveri per scompenso cardiaco, dato anche questo “inatteso e intrigante”, alla luce dei risultati ottenuti con gli ACE-inibitori nei trial HOPE, PEACE ed EUROPA.

Tuttavia, i dati attuali sono sovrapponibili a quelli dell’ONTARGET, in cui sono stati registrati più ricoveri per scompenso cardiaco con il telmisartan – 394 (4,6%) – rispetto al ramipril – 354 (4,1%) – con un risk ratio di 1,12. L’analisi stratificata per il tempo ha documentato la mancanza di effetti del telmisartan sull’endpoint composito di morte cardiovascolare, IM e ictus nei primi 6 mesi in entrambi i trial, ma è stato documentato un beneficio netto dopo 6 mesi.

“Queste analisi suggeriscono che potrebbe esserci un ritardo di 6-12 mesi prima che diventino evidenti i benefici degli ARB e che potrebbero essere necessari diversi anni di trattamento perché si manifestino gli effetti pieni” hanno ipotizzato i ricercatori.

Il ruolo degli ARB nei soggetti non ipertesi o diabetici resta un punto interrogativo

Gli stessi ricercatori riconoscono che tali risultati sollevano la questione “se il telmisartan sia meno efficace rispetto agli ACE-inibitori nella prevenzione dello scompenso cardiaco”. Tuttavia, notano, è stato dimostrato che altri ARB riducono i ricoveri per scompenso cardiaco: “In contrasto con i trial precedenti sugli ARB, i nostri pazienti non avevano una disfunzione sistolica del ventricolo sinistro nota (lo scompenso cardiaco costituiva un criterio di esclusione), e solo pochi presentavano una ipertrofia ventricolare sinistra al momento dell’ingresso nello studio. È possibile che, quando il rischio assoluto di scompenso cardiaco è basso, ACE-inibitori e ARB non siano in grado di ridurre l’incidenza di scompenso cardiaco”.

Ripley e Harrison speigano: “Globalmente, i dati che sostengono l’utilizzo degli ARB per la prevenzione degli eventi vascolari in diversi gruppi cardiovascolari diversi dallo scompenso cardiaco sono incompleti”. E affermano: “Gli ARB che sono stati studiati finora nella malattia coronarica costituiscono alternative sicure, ma probabilmente meno efficaci, nei pazienti intolleranti agli ACE-inibitori. Sebbene i dati disponibili siano troppo limitati per raggiungere conclusioni definitive, l’effetto clinico degli ARB sembra meno robusto rispetto agli ACE-inibitori”.

Nella sua discussione, Swedberg ha sostenuto che i risultati del TRANSCEND rendono chiaro che gli ACE-inibitori vanno utilizzati come farmaci di prima scelta, ma resta aperta la domanda se gli ARB possano essere utilizzati come alternativa nei pazienti intolleranti agli ACE-inibitori. “Il TRANSCEND sembra suggerire che, se si utilizzano i criteri dello studio HOPE, sembra ragionevole utilizzare il telmisartan come alternativa” ha detto, “ma, dal momento che i meccanismi che stanno alla base del mancato effetto sulla prevenzione dello scompenso cardiaco non sono noti, vanno preferiti ARB dal documentato effetto – valsartan e candesartan – nei pazienti che già presentano uno scompenso cardiaco”.

Bibiografia

• The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial. Lancet 2008; DOI: 10.1016/SO140-6736(08)61242-8.
• Ripley TR and Harrison D. The power to TRANSCEND. Lancet 2008; DOI: 10.1016/SO140-6736(08)61243-X.