CARDIOLOGIA CLINICA
Lo studio BEAUTIFUL: nessun vantaggio dell’ivabradina,
ma i pazienti con una frequenza cardiaca elevata possono trarne beneficio

Sembra che l’ivabradina (un inibitore della corrente If, già in commercio in Europa per il trattamento dell’angina cronica stabile sintomatica) riduca la frequenza cardiaca in maniera sicura. Ma questa azione cronotropa negativa non comporta nessun effetto sulla morte per cause cardiache, sul ricorso a una procedura coronarica interventistica (PCI) o al ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco o IM nei pazienti affetti da una malattia coronarica (MC) e da una disfunzione del ventricolo sinistro (VS), in base a quanto suggerito dallo studio Morbidity-Mortality Evaluation of the If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Dysfunction (BEAUTIFUL). Tuttavia, come hanno sottolineato i ricercatori al Congresso ESC 2008, sembra che i pazienti con una frequenza cardiaca elevata (>/=70 bpm) traggano un certo beneficio dal farmaco, perfino in aggiunta a un dosaggio pieno di beta-bloccante.

K. Fox, Regno Unito

“Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario prefissato e le conclusioni che se ne possono trarre circa la riduzione dell’IM fatale e non fatale costituiscono piuttosto una nuova ipotesi di lavoro dalla quale partire”, ha riconosciuto Kim Fox, MD (Brompton Hospital, Regno Unito) durante la conferenza stampa della mattina. “Si tratta di dati rassicuranti, ma non definitivi” ha detto. Fox ha poi presentato i risultati dello studio BEAUTIFUL, in contemporanea con la pubblicazione del lavoro online su Lancet [1].

I dettagli
Lo studio BEAUTIFUL ha arruolato 10.917 pazienti in 781 centri di 33 paesi e li ha randomizzati all’ivabradina (5 mg/die, con l’obiettivo di raggiungere la dose target di 7,5 mg per due volte al giorno) o al placebo corrispondente, in aggiunta alla terapia farmacologica ottimale, che comprendeva in un’elevata percentuale di casi aspirina, ACE-inibitori e beta-bloccanti. A una mediana di follow-up di 19 mesi, l’ivabradina ha comportato una riduzione della frequenza cardiaca di circa 6 bpm, ma senza alcun effetto sull’endpoint composito primario costituito da morte per cause cardiovascolari e da ricovero ospedaliero per IMA o per scompenso cardiaco di nuova comparsa o riacutizzato. Nei pazienti con una frequenza cardiaca superiore a 70 bpm, identificati come sottogruppo prespecificato all’inizio dello studio, l’ivabradina ha ridotto gli endpoint secondari, costituiti da ricovero in ospedale per IM fatale e non fatale e ricorso alla rivascolarizzazione coronarica, ma non ha comportato comunque nessun effetto sull’endpoint primario composito.

A eccezione di alcuni casi di bradicardia, il farmaco è risultato ben tollerato e, in base a quanto riferito da Fox, questi dati supportano la sicurezza dell’ivabradina come agente antianginoso in questa popolazione di pazienti.

Le reazioni allo studio BEAUTIFUL
Commentando questo studio, Alfred Bove, MD (Temple University, Philadelphia, USA, presidente eletto dell’American College of Cardiology) ha sottolineato che l’utilizzo del beta-bloccante era lievemente superiore nei pazienti con una frequenza cardiaca inferiore a 70 bpm (90% vs 84%), dato che potrebbe spiegare il maggior effetto dell’ivabradina nel gruppo con una frequenza cardiaca maggiore. “Una delle domande alle quali mi piacerebbe avere una risposta è: cosa accadrebbe se il 90% dei pazienti di entrambi i gruppi fossero in terapia con beta-bloccanti? Ovvero: questo nuovo farmaco avrebbe ancora il suo effetto positivo?”

A. Bove, USA

Bove ha definito i risultati globali del trial in una certa misura “prevedibili”, visto i ben noti effetti del farmaco sulla frequenza cardiaca. Tuttavia, nonostante lo studio abbia fallito nel raggiungimento del suo endpoint primario, Bove ha dichiarato che gli sembra “costituisca comunque un supporto per il ruolo dell’ivabradina nei pazienti che non riescono a tollerare la terapia beta-bloccante”.
“Il problema con i beta-bloccanti è che essi hanno effetti collaterali” ha spiegato. “Negli anziani può insorgere una depressione, negli uomini l’impotenza e in chiunque una bradicardia. Dunque, questo nuovo farmaco è probabilmente destinato a ricoprire un ruolo ben preciso: nei pazienti in cui non si riesce a ridurre la frequenza cardiaca senza effetti collaterali spiacevoli, può costituire una utile aggiunta al trattamento tradizionale”.
Il che significa, ha continuato Bove, “che la prima scelta resta sempre cercare innanzitutto di aumentare il dosaggio del beta-bloccante”. 

S.C. Smith, USA

Sydney C. Smith, MD (Università della North Carolina, Chapel Hill, USA), che ha discusso il trial BEAUTIFUL dopo la presentazione, ha citato uno studio in cui si dimostrava che il numero degli endpoint secondari di un trial può aumentare il rischio di risultati falsi positivi nell’analisi per sottogruppi. Smith ha sottolineato che per i numerosi endpoint secondari del BEAUTIFUL è necessaria un’accurata analisi statistica prima che si possa trarre “qualunque conclusione formale”. Ha poi concluso: “Al momento non vedo nessun motivo per modificare le terapie raccomandare dalle linee-guida attuali per i pazienti con disfunzione del VS, ma penso che sia necessario uno studio prospettico per valutare gli effetti dell’ivabradina sugli eventi legati alla MC nei pazienti con una FC >70 bpm”.
Jan-Christian Reil, MD e Michael Böhm, MD (Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Germania), nel commento allo studio BEAUTIFUL che hanno redatto per Lancet [2], hanno sottolineato che – se un confronto diretto fra ivabradina e beta-bloccanti sarebbe “utile” – si tratterebbe tuttavia di uno studio “difficile da progettare dal punto di vista etico”. Al contrario, hanno notato i commentatori, avremo maggiori risposte dallo studio SHIFT sull’ivabradina nei pazienti con scompenso cardiaco. Per ora, hanno concluso, lo studio BEAUTIFUL costituisce una lezione utile per la pratica clinica e illustra l’importanza di prendere le decisioni su base individuale. Resta da vedere se l’ipotesi “più lento è, meglio è” si rivelerà valida.

Frequenza cardiaca e prognosi
Gli autori del BEAUTIFUL hanno anche pubblicato i dati relativi all’analisi per sottogruppi (sempre su Lancet, a seguire i dati dello studio globale), che documentano il legame fra frequenza cardiaca più elevata e prognosi peggiore [3]. Condotta nel gruppo di controllo, questa sottoanalisi ha valutato specificatamente i pazienti con una frequenza cardiaca superiore a 70 bpm e li ha confrontati con i pazienti con una frequenza cardiaca inferiore a 70 bpm e, dopo l’aggiustamento dei dati per le caratteristiche basali dei pazienti, è risultato che i soggetti con i valori di frequenza cardiaca più elevati presentavano un rischio significativamente aumentato di morte cardiovascolare, ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco, ricovero ospedaliero per IM e rivascolarizzazione coronarica.

“Non sto dicendo che si tratta di un’evidenza conclusiva, ma penso che si tratti di qualcosa di rilevante, ed è perlomeno un’evidenza che ci ricorda che dobbiamo porre maggiore attenzione alla frequenza cardiaca” ha commentato Fox in conferenza stampa. “Che cosa la manipolazione della frequenza cardiaca comporti in termini di miglioramento degli eventi? Penso che questo studio generi tante domande quante sono le risposte che fornisce”.

Bibliografia

• Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)61170-8.
• Reil JC, Böhm M. BEAUTIFUL results-the slower, the better? Lancet 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)61172-1.
• Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)61171-X.