SCOMPENSO CARDIACO
Gli acidi grassi omega-3, ma non le statine,
riducono la mortalità e i ricoveri nello scompenso cardiaco

Due nuovi studi hanno documentato un miglioramento della morbilità e della mortalità in pazienti sintomatici per scompenso cardiaco in seguito all’assunzione di supplementi di acidi grassi omega-3, mentre le statine non hanno comportato nessun beneficio in questo stesso gruppo di pazienti [1,2]. La somministrazione a lungo termine degli acidi grassi-omega-3 ha ridotto la mortalità globale e i ricoveri ospedalieri per ragioni cardiovascolari, mentre non è stato osservato nessun effetto su questi endpoint con 10 mg/die di rosuvastatina.

Il trial Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Heart Failure (GISSI-HF) – che prevedeva due studi embricati per valutare queste due ipotesi – è stato presentato nella giornata del 31 agosto al Congresso ESC 2008 2008 ed è stato pubblicato online su Lancet [1,2].
A proposito della riduzione del 9% della mortalità globale ottenuta con gli acidi grassi omega-3, gli autori del GISSI-HF hanno scritto su Lancet: “Sebbene questo beneficio di entità moderata sia risultato inferiore rispetto all’atteso, va sottolineato che esso è stato ottenuto in una popolazione già trattata con una serie di terapie raccomandate, è risultato sovrapponibile in tutti i sottogruppi predefiniti ed è ulteriormente sostenuto dai dati dell’analisi per-protocol”.

	L. Tavazzi, Pavia
	G. Fonarow, USA

Il presidente del Comitato Direttivo del GISSI-HF, il Prof. Luigi Tavazzi (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia), che ha presentato i dati relativi agli acidi grassi omega-3 durante la conferenza stampa, ha detto che si tratta di un’opzione “efficace, sicura, semplice ed economica” per i pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico. Nell’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione dello studio [3],  Gregg Fonarow, MD (Università della California, Los Angeles, USA) ha fatto eco agli autori sostenendo che “anche se restano delle domande senza risposta circa il meccanismo d’azione e il dosaggio e la formulazione ottimali, i supplementi di acidi grassi omega-3 dovrebbero essere aggiunti alla breve lista dei trattamenti per i quali esistono evidenze di un allungamento della sopravvivenza nello scompenso cardiaco”. 

GISSI-HF, acidi grassi polinsaturi e statine
Il progetto GISSI-HF è uno studio su larga scala, randomizzato e in doppio cieco disegnato per valutare gli effetti degli acidi grassi omega-3 (n-3 PUFA) e delle statine sulla mortalità e sulla morbilità nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico. Nello studio relativo ai PUFA, i ricercatori hanno arruolato pazienti con scompenso cardiaco cronico – in classe funzionale NYHA 2-4 indipendentemente dall’eziologia dello scompenso e dal valore di frazione di eiezione del ventricolo sinistro – e li hanno randomizzati al trattamento con 1 g/die di n-3 PUFA o al placebo. I pazienti sono stati seguiti per quasi quattro anni e gli endpoint primari erano il decesso e il decesso o il ricovero ospedaliero per motivi cardiovascolari. Dopo 3,9 anni di follow-up, il trattamento con gli acidi grassi omega-3 ha ridotto il rischio di morte del 9% e il rischio di morte e ricovero ospedaliero per ragioni cardiovascolari dell’8%. La riduzione assoluta del rischio è risultata di piccola entità, appena dell’1,8%, ma gli autori hanno sottolineato che è sufficiente trattare 56 pazienti per evitare un decesso e 44 pazienti per evitare un decesso o un ricovero per ragioni cardiovascolari. Un’analisi per-protocol che ha incluso solo i pazienti che erano rimasti in terapia per tutta la durata dello studio ha confermato i dati globali, documentato che il trattamento riduceva il rischio assoluto del 3,3% rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo 15%).

Il Prof.  Tavazzi ha sostenuto che il vantaggio degli n-3 PUFA, come documentato dagli endpoint primari, sembra essere dovuto a effetti positivi di questi farmaci sui meccanismi che causano la progressione dello scompenso cardiaco. Sebbene gli esatti motivi di questa osservazione non siano noti, potrebbe essere che gli acidi grassi omega-3 abbiano effetti favorevoli sui processi infiammatori: sembrano ridurre l’attivazione dell’endotelio e la produzione di citochine, modulare l’aggregazione piastrinica, la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la funzione ventricolare e il tono autonomico.
Alla richiesta di mettere a confronto questi nuovi dati con i risultati dello studio GISSI Prevenzione, in cui era stato documentato un effetto positivo degli acidi grassi omega-3 nei pazienti con un IM (i supplementi di n-3 PUFA riducevano il rischio di morte del 21% in quel trial), Tavazzi ha sostenuto che, nei pazienti post-IM, gli acidi grassi influiscono soprattutto sul rischio di morte improvvisa. Nel GISSI-HF in realtà non sono state rilevate differenze significative circa il rischio di morte improvvisa fra i pazienti assegnati al trattamento attivo e quelli del gruppo di controllo, il che suggerisce che “i meccanismi d’azione nei pazienti con scompenso cardiaco sono più ampi rispetto ai pazienti post-IM”.

M. Komajda, Francia

Il Michel Komajda, MD (Université Pierre et Marie Curie, Parigi, Francia), che ha commentato lo studio durante la sessione dei “Late-breaking Clinical Trial”, ha sostenuto che resta ancora “un po’ di mistero” intorno al beneficio osservato, soprattutto circa il rapporto fra gli effetti positivi rilevati e il meccanismo d’azione”. Inoltre, lo studio “ha incluso pochi pazienti con una frazione d’eiezione normale, per cui sono necessari studi ulteriori per stabilire se questo beneficio si estenda anche a loro”. 

G. Tognoni, Milano

GISSI-HF e statine
Il co-presidente del Comitato Direttivo del GISSI-HF, Gianni Tognoni, MD (Istituto Mario Negri, Milano), ha presentato i dati relativi ai pazienti con scompenso cardiaco cronico trattati con 10 mg/die di rosuvastatina. Anche questi pazienti sono stati seguiti per quasi 4 anni, e gli endpoint primari erano sempre il tempo fino al decesso e il tempo fino al decesso o al ricovero ospedaliero per ragioni cardiovascolari.

Dopo 3,9 anni, non sono state rilevate differenze significative fra i gruppi per nessuno degli endpoint primari. Conclusioni simili a queste sono state raggiunte anche per tutti gli endpoint secondari e sempre in questa direzione andavano anche i dati delle analisi per sottogruppi (pazienti anziani, pazienti con frazione di eiezione > 40% e soggetti diabetici). Il trattamento con la rosuvastatina ha comportato una riduzione del colesterolo LDL pari al 27% a 3 anni (da 123 mg/dl di base a 90 mg/dl), e un’analisi ad hoc ha rivelato l’assenza di effetti del trattamento correlabili alla riduzione di colesterolo LDL ottenuta.

Tognoni ha sostenuto che la prescrizione della rosuvastatina o di un’altra statina qualunque non va presa in considerazione nei pazienti con scompenso cardiaco, perché l’utilizzo di farmaci ipocolesterolemizzanti non comporta nessun beneficio clinicamente significativo nei pazienti affetti da uno scompenso cardiaco. Nel suo editoriale di accompagnamento, Fonarow commenta che i dati del GISSI-HF, insieme con i risultati del trial Controlled Rosuvastatin in Multinational Trial in Heart Failure (CORONA), “indicano che, sebbene la terapia con statine riduca le concentrazioni di colesterolo LDL, sia ben tollerata e sembri ragionevolmente sicura, non comporta nessun miglioramento significativo della sopravvivenza nei pazienti con scompenso cardiaco cronico”.

Le indicazioni della scienza, non di opinioni sostenute con forza

P. Poole-Wilson, Regno Unito

Nel trial CORONA, presentato e pubblicato nel novembre 2007, il trattamento con la rosuvastatina non ha comportato alcun effetto significativo sugli eventi cardiovascolari, valutati mediante un endpoint composito primario costituito da morte per cause cardiovascolari, IM non fatale e ictus. Esso ha tuttavia ridotto in maniera significativa il numero di ricoveri per cause CV e per scompenso cardiaco. Commentando questi dati durante la sessione dei “Late-breaking Clinical Trial”, il Prof. Philip Poole-Wilson (Imperial College Londra, Regno Unito) ha sostenuto che il GISSI-HF è uno studio importante, alla luce dei risultati del trial CORONA.

“Ciò che questo studio ha fatto è stato ampliare quello che già sapevamo dal CORONA, uno studio in cui un maggior numero di pazienti presentava uno scompenso cardiaco grave rispetto al GISSI-HF” ha affermato. “Da questo punto di vista, si tratta di due trial veramente complementari”.
Poole-Wilson ha sostenuto che probabilmente il GISSI-HF provocherà delusione nella classe medica, dal momento che ci si attendevano risultati positivi, alla luce di dati precedenti di studi osservazionali e metanalisi. Quando è stato disegnato questo studio, alcuni hanno addirittura obiettato che non fosse etico randomizzare pazienti con scompenso cardiaco al placebo, in quanto credevano fortemente nel beneficio della terapia con statine in tale popolazione di pazienti. I risultati ottenuti devono indurre i ricercatori a un atteggiamento più umile, ma devono soprattutto servire a ricordarci che le decisioni mediche devono essere guidate “dalla scienza, e non da opinioni sostenute con forza”.
Riguardo i motivi per cui lo studio non è riuscito a dimostrare un effetto positivo sugli eventi clinici, gli autori del GISSI-HF hanno sottolineato che il trattamento con la rosuvastatina ha comportato una riduzione del colesterolo LDL e della proteina C-reattiva ad alta sensibilità. “È possibile che questi effetti non abbiano più influenza sulla progressione della malattia coronarica nei pazienti con scompenso cardiaco su base ischemica, forse perché il loro effetto è attenuato da un contesto biologico che non favorisce la progressione della coronaropatia” scrivono su Lancet. Nel suo editoriale, Fonarow sostiene che – una volta partito lo scompenso cardiaco – “è possibile che le statine non riescano a far sì che i pazienti sfuggano al processo patologico cardiaco sottostante”.

Bibliografia

1. GISSI-HF investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61241-6.
2. GISSI-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61241-6.
3. Fonarow GC. Statins and n-3 fatty acid supplementation in heart failure. Lancet 2008; DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61239-8.