ATEROSCLEROSI
Risultati contrastanti per l’inibitore della Lp-PLA2
che si spera riesca a stabilizzare la placca coronarica

L’IVUS (ecografia endovascolare) delle lesioni coronariche dopo un anno di trattamento con un agente che sopprime la fosfolipasi A2 associata alle lipoproteina (Lp-PLA2), enzima dalle documentate proprietà aterogene presente in circolo e particolarmente abbondante negli ateromi ricchi di lipidi, ha documentato l’assenza di un miglioramento di nuovi indici indiretti di stabilità della placca a seguito del trattamento con tale farmaco in uno studio randomizzato di dimensioni limitate [1,2]. Altri parametri IVUS, che costituivano endpoint secondari dello studio, che è stato eseguito in pazienti con SCA o altre forme di cardiopatia ischemica sintomatica, hanno suggerito che il farmaco può bloccare l’espansione del core necrotico delle placche.

Quest’ultimo dato offre qualche speranza che questo farmaco sperimentale, chiamato darapladib possa avere un ruolo potenziale nel trattamento della malattia coronarica, in base a quanto affermato dagli autori dello studio Integrated Biomarkers and Imaging Study (IBIS-2). Essi hanno presentato i loro risultati nella giornata del 2 settembre al Congresso ESC 2008 e li hanno anche pubblicati su Circulation (online lo stesso giorno della presentazione).

P.W. Serruys, Olanda

"Questo studio ha dimostrato che l’espansione del core necrotico si verifica nonostante terapie cardiovascolari concomitanti, perfino in assenza di un incremento delle dimensioni globali della placca”, in base a quanto riferito dai ricerctori, guidati dal presidente del Comitato Direttivo dello studio, Patrick W. Serruys, MD (Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Olanda)”.

Questa fenomeno di espansione del core necrotico potrebbe essere responsabile, in parte, delle recidive di eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio. L’inibizione della Lp-PLA2 con il darapladib ha bloccato questo processo e può quindi rappresentare un nuovo approccio per il trattamento dell’aterosclerosi, se il beneficio di questo provvedimento di intervento verrà confermato da trial futuri che avranno come endpoint degli eventi clinici.

Dopo la presentazione dell’IBIS-2 da parte di uno degli autori, William Wijns, MD (OLV Hospital Aalst, Belgio), il Prof. Filippo Crea (Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma), che ha discusso i risultati di questo studio, ha lodato il trial per il suo disegno accurato (randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco), ma ne ha anche sottolineato i limiti, primo fra tutti l’utilizzo di “endpoint IVUS surrogati non validati…piuttosto che di endpoint surrogati validati, quali per esempio, lo spessore intima-media della carotide, la dilatazione mediata dal flusso o il volume della placca coronarica, tutti parametri per i quali esiste una correlazione ben documentata con endpoint clinici”.

Dei 155 pazienti randomizzati al placebo e dei 175 assegnati al darapladib (160 mg/die per 12 mesi), 130 e 152, rispettivamente, hanno completato l’anno di trattamento; 11 pazienti in placebo e 7 in trattamento attivo hanno abbandonato lo studio per effetti collaterali. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad angiografia. I pazienti dei due gruppi sono risultati simili per quanto riguarda attività della Lp-PLA2, trattamento con statine e altri farmaci di utilizzo comune nella malattia coronarica, livelli di colesterolo LDL e totale e storia di malattie cardiovascolari.

L’IVUS è stato eseguito e ha fornito immagini interpretabili di base e a 12 mesi in 121 controlli e 146 pazienti in trattamento attivo.

Dopo un anno, sono state documentate variazioni simili nei due gruppi (p=0,22) per quanto riguarda il parametro IVUS prescelto come indicatore di deformabilità dell’ateroma nel segmento target.

I livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) si sono ridotti in entrambi i gruppi, senza differenze significative alla fine dello studio (p=0,22). I pazienti assegnati al trattamento attivo hanno presentato, come ci si attendeva, una inibizione significativa della Lp-PLA2 a 12 mesi rispetto al gruppo di controllo (p<0,001).

Il parametro IVUS indicato e la hs-CRP rappresentavano gli endpoint coprimari dello studio.

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, sono state documentate variazioni contrastanti. Non sono state rilevate differenze significative a 12 mesi fra i due gruppi per quanto riguarda la variazione del volume totale dell’ateroma misurato con l’IVUS. D’altra parte, l’analisi dell’”istologia virtuale” della placca con l’IVUS ha documentato una significativa progressione della lesione target nel gruppo di controllo, come indicato dal’espansione del volume del core necrotico della placca studiata. I pazienti trattati con il darapladib non hanno presentato variazioni così significative di questo indice, il che suggerisce che questo farmaco blocchi la progressione della lesione.

Questo studio non aveva una potenza sufficiente per rilevare differenze di eventi clinici; non è stato documentato nessun effetto del darapladib sull’attività piastrinica e non c’erano elementi che suggerissero una differenza fra i gruppi per quanto riguarda le complicazioni trombotiche, in base a quanto sostenuto da Serruys et al.
Riferendosi ai parametri che sembrano modificati dal farmaco, Wijns ha detto che i dati ottenuti “supportano il lancio di un trial che abbia come endpoint gli eventi clinici. Se uno studio di questo genere desse risultati favorevoli, allora il passaggio successivo sarebbe andare a indagare quali sottogruppi traggono i maggiori benefici dal darapladib.”

Serruys ha ipotizzato che questo farmaco potrebbe risultare più attivo nei giovani e nelle prime fase della malattia aterosclerotica, in quanto in tali casi le placche sono più ricche di lipidi e hanno un ampio core necrotico. Negli anziani e nella malattia di vecchia data, prevale il calcio e quindi il darapladib potrebbe risultare meno efficace.
Fra le critiche rivolte a questo trial, Crea ha sottolineato “la mancanza di coerenza interna fra i dati ottenuti nei diversi parametri IVUS. Gli autori non spiegano perché la riduzione del core necrotico all’istologia virtuale nei pazienti randomizzati al darapladib non si sia tradotta in un miglioramento della deformabilità della placca, che era l’endpoint IVUS primario. Questo getta qualche ombra sull’interpretabilità clinica dei risultati di questo studio.”

In questo trial “il darapladib non è riuscito a modificare i due endpoint primari del trial”, ha osservato Crea. “Per questo, mi permetto di dissentire da William Wijns; nonostante l’importante contributo fornito da questo studio, ritengo che siano necessari studi ulteriori con endpoint surrogati validati prima che possa essere preso in considerazione un trial di grandi dimensioni con endpoint clinici.”

Bibliografia

1. Wijns W. The effect of the direct lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. European Society of Cardiology Congress 2008; September 2, 2008; Munich, Germany. Hot line 3.
2. Serruys PW, García-García HM, Buszman P, et al. Effects of the direct lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. Circulation 2008; 118:1172-1182.