STENOSI
SEAS: i risultati dello studio

Una strategia di riduzione aggressiva del colesterolo LDL (low-density lipoprotein) con simvastatina ed ezetimibe non ha raggiunto l’endpoint primario prefissato, costituito da una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori, in pazienti affetti da una stenosi aortica da lieve a moderata. Peraltro, i ricercatori hanno sottolineato che le preoccupazioni circa un potenziale aumento dell’incidenza di cancro con l’ezetimibe sono state fugate da una metanalisi dei dati di sicurezza del farmaco.

T.O. Pedersen, Norvegia

Entrambi questi aspetti sono stati discussi nella giornata del 2 settembre al Congresso ESC 2008 dall’autore principale dello studio SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), Terje O. Pedersen, MD (Università di Oslo, Norvegia) e sono stati pubblicati online in contemporanea sul New England Journal of Medicine [1].

Il SEAS trial ha incluso 1873 pazienti asintomatici, con una stenosi aortica da lieve a moderata. Pederson ha ricordato che essi sono stati randomizzati all’associazione di simvastatina 40 mg con ezetimibe 10 mg, o a placebo, per una volta al giorno. Sono stati esclusi i pazienti con una dislipidemia grave per i quali c’era un’indicazione netta al trattamento ipolipemizzante e i soggetti diabetici, perché sarebbe stato non etico assegnarli al placebo.

I livelli basali di colesterolo LDL erano pari a 139 mg/dl e 140 mg/dl nei gruppi in simvastatina/ezetimibe e placebo, rispettivamente. Tali valori non sono cambiati nei soggetti del gruppo di controllo, mentre si sono ridotti del 61,3% fino a una media di 53 mg/dl a 8 settimane nel gruppo in trattamento attivo; al follow-up completo a 52 mesi, il colesterolo LDL si era ridotto del 3,8% con il placebo e del 53,8% con la terapia di associazione.

L’endpoint composito primario era costituito dagli eventi cardiovascolari maggiori, che comprendevano eventi legati alla valvulopatia ed eventi ischemici (compresi morte per cause cardiovascolari, sostituzione valvolare aortica, infarto miocardico non fatale, ricovero per angina instabile, scompenso cardiaco, intervento di bypass aortocoronarico, procedure coronariche interventistiche e ictus non emorragico). Gli endpoint secondari erano le singole componenti dell’endpoint composito primario.

Pedersen ha riferito che “non sono state rilevate differenze per quanto riguarda l’endpoint primario fra il gruppo in ezetimibe/simvastatina e il gruppo in placebo” (35,3% vs 38,3%, rispettivamente, con un [HR] di 0,96).

I due gruppi non differivano neppure per gli endpoint secondati relativi alla malattia aortica, con un HR di 0,97 per gli eventi maggiori legati alla valvola e di 1,00 per la sostituzione valvolare aortica.

Tuttavia, ha detto Pedersen, “un numero inferiore di pazienti ha raggiunto l’endpoint secondario relativo agli eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo in simvastatina/ezetemibe rispetto al gruppo di controllo” (15,7% versus 20,1%, con HR=0,78, p=0,02). Questo dato “è risultato correlato per lo più a una riduzione del ricorso all’intervento di bypass aortocoronarico nel gruppo in trattamento attivo” (il 7,3% dei pazienti in simvastatina/ezetemibe è stato sottoposto a tale procedura, rispetto al 10,8% dei pazienti in placebo, con HR=0,68, p=0,02).

Gli eventi avversi sono risultati sovrapponibili nei due gruppi, con l’unica eccezione di un preoccupante aumento dell’incidenza di cancro nei pazienti in trattamento con simvastatina/ezetimibe (11,1% vs 7,5%, p=0,01).

Questo aumento delle neoplasie non è risultato limitato a un centro in particolare e non era correlato con l’entità della riduzione del colesterolo. Pedersen ha detto anche che, “date le dimensioni limitate di questo studio e il fatto che i casi fatali di cancro si sono sviluppati entro 3 anni di follow-up, la nostra conclusione è che il dato di un aumento dell’incidenza delle neoplasie sia stato dovuto al caso”.

Ciononostante, i ricercatori hanno commissionato a un gruppo indipendente l’esecuzione di una metanalisi dei dati di sicurezza esistenti per l’ezetimibe utilizzando i dati ad interim disponibili al momento dai trial in corso IMPROVE-IT e SHARP per testare l’ipotesi di un aumento del rischio globale di cancro con l’associazione ezetimibe/simvastatina. L’IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) è un trial randomizzato in doppio cieco di confronto fra l’associazione simvastatina/ezetimibe e la sola simvastatina, che ha reclutato 12.000 dei 18.000 pazienti con una sindrome coronarica acuta previsti dal piano dello studio. Lo SHARP (Study of Heart and Renal Protection) è un trial randomizzato e controllato con placebo sull’associazione simvastatina/ezetimibe in 9400 pazienti con nefropatia cronica.

Questa analisi, condotta da Richard Peto e colleghi (Oxford University, Regno Unito), ha documentato l’assenza di un eccesso di rischio di neoplasie in seguito al trattamento con ezetimibe nei trial SHARP e IMPROVE-IT. Sono stati registrati 313 casi di cancro fra i pazienti assegnati al trattamento attivo, rispetto ai 326 dei soggetti di controllo, con un risk ratio di 0,96. Tuttavia, come documentato nel SEAS, esisteva un aumento non significativo dei casi di cancro fatale (p=0,07).

E. Braunwald, USA

In conclusione, Pederson ha sostenuto che “lo studio SEAS ha documentato che la riduzione aggressiva del colesterolo LDL con l’associazione simvastatina/ezetimibe in pazienti con stenosi aortica da lieve a moderata sembra ridurre il rischio di eventi coronarici “(come documentato in molti altri tipi di pazienti negli studi precedenti), ma “non il tasso di progressione della valvulopatia aortica”. Ha inoltre detto che “l’utilizzo di simvastatina/ezetimibe in tali pazienti è da considerarsi ben tollerato e sicuro”.

Commentando tutti questi aspetti, Eugene Braunwald, MD (Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA) si è detto d’accordo con le conclusioni del gruppo di Peto e ha sostenuto che i dati globali disponibili indicano che non esiste “nessuna evidenza credibile” di un aumento del rischio di cancro.

Ma Jeffrey Drazen e i co-autori dell’editoriale di commento al lavoro pubblicato sul New England Journal of Medicine [2] hanno invocato cautela, sostenendo che “non è certo se l’aumento del rischio di morte per cancro sia dovuto solo al caso”.

Essi hanno aggiunto: “Il fatto che i dati combinati da tutti e tre gli studi abbiano documentato un aumento della mortalità per cancro nel gruppo in ezetimibe non deve essere assunto come conclusivo finché non saranno disponibili dati definitivi”.

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Bibliografia

• Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Barwolf C, Holme I, Kesaniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjaerpe T, Wachtell K, Willenheimer R. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N Engl J Med; published at www.nejm.org on September 2, 2008 (10.1056/NEJMoa0804602).
• Drazen JM, D'Agostino RB, Ware JH, Morrissey S, Curfman GD. Ezetimibe and Cancer — An Uncertain Association. N Engl J Med; published at www.nejm.org on September 2, 2008 (10.1056/NEJMe0807200).