SINDROMI CORONARICHE ACUTE
FIRE: i risultati negativi lasciano però
un barlume di speranza

D. Atar, Norvegia

Un nuovo agente per il danno da riperfusione, il peptide FX06, non è riuscito a ridurre l’endpoint primario prefissato – e cioè le dimensioni dell’infarto – in uno studio di fase 2, il FIRE (FX06 in Ischemia and Reperfusion), condotto in pazienti con STEMI (infarto con sopraslivellamento del tratto ST) sottoposti a (procedura coronarica interventistica) primaria. I risultati di questo trial sono stati presentati nella giornata del 2 settembre al Congresso ESC 2008 da Dan Atar, MD (Aker University Hospital, Oslo, Norvegia).

Sebbene questo nuovo farmaco abbia fallito nel raggiungimento dell’endpoint primario, Atar ha detto che esso ha tuttavia “ridotto le dimensioni della zona centrale della necrosi”, un dato a suo parere molto importante. “Si trattava di uno studio esplorativo, per cui la scelta dell’endpoint primario era arbitraria” ha ribadito. “Abbiamo scelto la zona grigia intorno all’infarto, che non è rilevante per la prognosi e per il processo di cicatrizzazione quanto la zona centrale di necrosi vera”.

M.S. Marber, Regno Unito

Tuttavia, Michael S. Marber, MD (Kings College, Londra, Regno Unito), che ha discusso lo studio, ha sostenuto che, in buona sostanza, il FIRE è l’ennesimo trial fallimentare sull’approccio antiinfiammatorio al danno da riperfusione. “Ogni singolo studio su qualunque provvedimento terapeutico antiinfiammatorio per il danno da riperfusione ha avuto risultati negativi e per questo sono critico nei confronti dei risultati di questo trial” ha affermato. 

Con FX06U una riduzione di quasi il 60% delle dimensioni della zona centrale di necrosi
Atar ha spiegato che non esistono strategie farmacologiche di successo per ridurre l’attuale rischio di un danno da riperfusione a seguito della PCI. FX06 è un composto antiinfiammatorio e vasoprotettore che inibisce il legame del frammento E1 della fibrina alla caderina dell’endotelio vascolare, ligando ancorato alla superficie delle cellule endoteliali. Una piccola industria di biotecnologie (Fibrex Medical, Vienna, Austria) sta mettendo a punto questa molecola.

In questo studio esplorativo, 234 pazienti con STEMI (primo episodio infartuale) sottoposti a PCI primaria sono stati randomizzati a ricevere 400 mg di FX06 (n=114) o placebo (n=120) per via endovenosa all’inizio della procedura di PCI – al momento in cui la guida attraversava la lesione – e 10 minuti dopo, tempo in cui generalmente è avvenuta la riperfusione.

L’endpoint primario era costituito dalle dimensioni dell’infarto a 5 giorni, valutate mediante risonanza magnetica cardiaca (RMC) e l’endpoint secondario era costituito dalla medesima misurazione a 4 mesi. Altri endpoint comprendevano misurazioni di biomarcatori a 4 mesi ed eventi clinici avversi maggiori (MACE). Atar ha sottolineato che “è stata riscontrata un’elevata proporzione di infarti di grandi dimensioni nella popolazione studiata”, che proveniva da 26 centri europei di cardiologia interventistica.

A 5 giorni, non sono state rilevate differenze fra i due gruppi per quanto riguarda l’endpoint primario (p=0,207), ma – se si considerava solo la zona centrale necrotica dell’infarto – i soggetti in trattamento attivo hanno presentato un’area inferiore (1,77 g) rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (4,2 g; p=0,019), per una riduzione del 58%.

A 4 mesi, la massa della cicatrice risultante è risultata ridotta del 27% nei pazienti trattati con FX06. Sebbene non si tratti di un dato statisticamente significativo, esso suggerisce che la riduzione del danno da riperfusione può comportare una diminuzione della quota di tessuto cicatriziale finale.

Non sono state rilevate differenze fra i gruppi neppure per quanto riguarda i biomarcatori, né la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, anche se per tutti questi parametri il trend era in favore di FX06.

Ma è solo una questione di riduzione dell’edema?
Marber ha sottolineato diversi punti deboli di questo studio. Ha sostenuto che, innanzitutto e soprattutto, il contributo relativo dell’ischemia e dell’infiammazione al danno da riperfusione non sono noti, per cui è difficile immaginare quanto possa essere importante il ruolo di un agente antiinfiammatorio. “Il fatto che tutti i trial che hanno valutato questo approccio al danno da riperfusione non sono riusciti a documentare nessun beneficio dovrebbe dirci qualcosa” ha aggiunto.

Marber ha criticato l’unità di misura scelta per valutare le dimensioni dell’infarto, e cioè il grammo. “Solitamente, le dimensioni dell’area infartuale vengono valutate come percentuale della massa del ventricolo sinistro” ha notato. Ed ha aggiunto: “Inoltre, non sappiamo se l’area centrale di necrosi fosse prevista nell’analisi prespecificata”. È anche possibile che l’osservazione di una riduzione di questa zona centrale a 5 giorni “fosse semplicemente dovuta a una riduzione dell’edema con FX06, dal momento che non è stata rilevata alcuna differenza significativa in nessuno degli endpoint della RMC a 4 mesi”.

In termini di sicurezza, non sono state registrate differenze degli eventi avversi fra coloro che ricevevano FX06 e i soggetti in placebo. “Non abbiamo documentato eventi preoccupanti con FX06: nessun effetto aritmogeno, nessun potenziale trombogenico e nessun episodio di ipotensione”, ha sottolineato Atar, e Marber ha confermato questa affermazione. “Ma il trend positivo dei biomacatori e di alcuni parametri della RMC rilevato a quattro mesi andrà verificato in un trial di maggiori dimensioni” ha aggiunto.

Atar ha comunicato che si sta discutendo di uno studio di questo genere, in cui egli spera di arruolare 4000 pazienti in America, Europa e probabilmente anche in altri continenti: “In novembre è fissato un incontro con la FDA a questo proposito” ha concluso.