CARDIOLOGIA INTERVENTISTICA
Lo studio LEADERS, ovvero i dati a 9 mesi per uno stent biodegradabile a rilascio di biolimus

Nello studio Limus Eluted from a Durable versus Erodable Stent Coating (LEADERS), uno stent a rilascio farmacologico con un polimero biodegradabile ha funzionato bene quanto uno stent a rilascio di sirolimus di vecchia generazione [1]. I risultati di questo studio sono stati presentati nella giornata del 1° settembre al Congresso ESC 2008 e sono stati pubblicati contemporaneamente su Lancet.
All’ESC, gli autori hanno sottolineato che si tratta di uno studio di confronto diretto rappresentativo della pratica clinica del mondo reale. La nuova piattaforma di questo stent, biodegradabile, rilascia un analogo del sirolimus, e questo sistema è risultato non inferiore rispetto al più vecchio stent a rilascio di sirolimus per quanto riguarda un endpoint primario costituito da morte cardiaca, IM e rivascolarizzazione del vaso target (TVR).

S. Windecker, Svizzera

“Lo stent biodegradabile a rilascio di biolimus si è dimostrato non inferiore al tradizionale stent con sirolimus in termini di sicurezza, efficacia e da un punto di vista angiografico a nove mesi” ha riferito l’autore principale dello studio, Stephan Windecker, MD (Bern University Hospital, Svizzera). I risultati, a suo dire, possono essere generalizzati al di fuori di un ristretto ambito clinico, dal momento che i ricercatori hanno arruolato diverse tipologie di pazienti, compresi i soggetti con malattia multivasale e coloro che erano già stati sottoposti a una procedura di rivascolarizzazione.

Ridurre il rischio di trombosi dello stent
Windecker ha spiegato che il biolimus è un analogo del sirolimus altamente lipofilo ed è stato utilizzato su una piattaforma costituita da un polimero biodegradabile di acido polilattico. Questo polimero si degrada dopo 6-9 mesi; il razionale per gli stent biodegradabili è ridurre il rischio di trombosi tardiva dello stent.

Nello specifico, lo studio LEADERS è stato condotto in 10 centri europei e ha arruolato 1707 pazienti con una malattia coronarica stabile o una sindrome coronarica acuta, randomizzandoli allo stent a rilascio di biolimus o allo stent a rilascio di sirolimus. Non erano previste limitazioni al numero di lesioni e vasi trattati, né alla lunghezza della lesione.

L’endpoint primario, un endpoint composito costituito da morte cardiaca, IM o TVR indicata clinicamente, si è verificato nel 9,2% dei pazienti trattati con lo stent a rilascio di biolimus e nel 10,5% dei pazienti trattati con lo stent a rilascio di sirolimus, soddisfacendo la definizione statistica di non inferiorità.

La potenza di questo studio non era sufficiente per valutare singolarmente la sicurezza e l’efficacia. I dati globali erano riproducibili in tutti i sottogruppi, compresi i soggetti diabetici, quelli multivasali e quelli che presentavano una malattia dei piccoli vasi. Nei pazienti con STEMI (IM con sopraslivellamento del tratto ST), tuttavia, l’endpoint primario si è verificato meno di frequente nei pazienti trattati con lo stent biodegradabile.

Il rischio di trombosi dello stent
I ricercatori hanno presentato anche i dati relativi ai tassi di trombosi dello stent. A 30 giorni, una trombosi dello stent certa o probabile si è verificata nel 2,1% dei pazienti trattati con lo stent a rilascio di biolimus e nell’1,9% dei pazienti trattati con lo stent a rilascio di sirolimus, differenza non significativa. A 9 mesi, il 2,6% e il 2,2% dei soggetti con stent a biolimus e stent a sirolimus, rispettivamente, presentavano una trombosi dello stent certa o probabile, differenza anche questa non significativa.

“Penso che qualunque studio, perfino gli studi che mettono a confronto gli stent a rilascio farmacologico con gli stent metallici, debbano durare almeno un anno” ha detto Windecker. “Questo è ciò che abbiamo imparato dal dibattito circa la sicurezza. Nessuno conosce la vera causa della trombosi dello stent, ma una delle possibili spiegazioni è una reazione di ipersensibilità al polimero. Se dunque riusciamo a evitarla, potremmo osservare un vantaggio. Ma si tratta solo di un’ipotesi. Nessuno in realtà conosce la risposta a questa domanda”.

L. Mauri, USA

Laura Mauri, MD (Harvard Medical School, Boston, USA), cha ha discusso i risultati di questo studio dopo la presentazione dei dati, ha sostenuto che “l’ipotesi che lo stent a rilascio di biolimus offra una maggiore sicurezza a lungo termine rispetto agli stent precedenti non è ancora stata provata”. Lo stent a rilascio di sirolimus ha un follow-up ormai di 4 anni, mentre lo stent con biolimus è ancora nuovo e 9 mesi “non sono sufficienti per confermarne in maniera definitiva la sicurezza”.
Nell’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del lavoro [2], anche Ron Waksman, MD (Washington Hospital Center, Seattle, USA) ha raccomandato cautela nella generalizzazione di questi risultati per utilizzi non ancora riconosciuti e autorizzati, così come anche nella pratica clinica di routine; a suo parere, “sono necessari studi ulteriori con lo stent a rilascio di biolimus”. Sarà soprattutto importante valutare il rischio di trombosi dello stent a 12 mesi. Waksman ha inoltre notato che nel LEADERS “non è stato previsto un gruppo di controllo con stent metallico”, per cui gli autori non saranno in grado di comprendere se il tasso di trombosi dello stent a 9 mesi, che a suo parere era elevato, “sia il risultato del tipo di stent o degli ampi criteri di inclusione”. Egli ha infine messo in dubbio il valore dello studio di non inferiorità come strumento di confronto fra gli stent di nuova generazione e i loro predecessori. “Se si vuole provare che questi stent di nuova generazione sono superiori, è necessario uno studio di superiorità” ha scritto.

Si tratta di uno stent migliore o solo di uno stent più nuovo?
Nel suo editoriale, Waksman nota che lo studio LEADERS è stato il primo trial randomizzato sugli stent a rilascio farmacologico che ha arruolato tutti i generi di pazienti, evitando il sistema tradizionale di testare inizialmente il nuovo device solo nei pazienti non complicati con lesioni semplici. Questo modo tradizionale di procedere ha comportato l’approvazione degli stent precedenti solo per alcuni casi e l’utilizzo al di fuori di queste indicazioni è spesso risultato associato con “la spiacevole sorpresa di eventi non anticipati quando quella data tecnologia era stata approvata per l’uso in commercio”.

"Lo studio LEADERS potrebbe costituire un’opportunità unica per le case produttrici e per le autorità regolatorie, per prendere in considerazione un approccio simile nei trial futuri, che dovrebbero prevedere criteri di inclusione più ampi in modo da garantire l’approvazione dei nuovi device per indicazioni più ampie” ha sostenuto ancora Waksman.

Il trial LEADERS continua, e i dati a un anno saranno presentati al Congresso TCT che si terrà a a Washington il mese prossimo. Il follow-up proseguirà comunque per 5 anni e gli autori sperano di riuscire a dare una risposta alla domanda circa i potenziali benefici della degradazione del polimero utilizzato, in termini di riduzione della trombosi dello stent e di durata della terapia antiaggregante.

Bibliografia

1. Windecker S, Serruys PW, Wandel S, et al. Biolimus-eluting stent with biodegradable polymer versus sirolimus-eluting stent with durable polymer for coronary revascularization (LEADERS): a randomized noninferiority trial. Lancet 2008; DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61244-1.
2. Waksman R. Drug-eluting stents: is new necessarily better? Lancet 2008; DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61244-1.