CHIRURGIA VASCOLARE
L’utilizzo delle statine nella fase perioperatoria
riduce drasticamente i decessi nei pazienti
sottoposti a interventi di chirurgia vascolare

D. Poldermans, Paesi Bassi

L’utilizzo della fluvastatina a rilascio prolungato nella fase perioperatoria in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia vascolare che non erano precedentemente in terapia con una statina ha comportato una riduzione pari quasi al 50% dell’ischemia miocardica e anche una diminuzione dell’incidenza dell’endpoint morte cardiovascolare/IM non fatale in un nuovo trial randomizzato e controllato con placebo, il Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo III (DECREASE III). I risultati di questo studio sono stati presentati nella giornata del 1° settembre al Congresso ESC 2008 da Don Poldermans, MD (Erasmus Medical Center, Rotterdam, Paesi Bassi).

Poldermans ha affermato che è arrivato il momento di modificare le linee-guida, visti i risultati di questo trial – che viene dopo uno studio brasiliano di minori dimensioni con conclusioni simili – e di numerosi lavori retrospettivi. “Se si vuole migliorare la prognosi [nei pazienti affetti da un’arteriopatia obliterante degli arti inferiori (AOAI)], bisogna iniziare le statine precocemente, prima della chirurgia, perché in tal modo di ottiene un vantaggio supplementare. Ciò deve essere ben chiaro ai medici. Se i pazienti presentano un’AOAI e devono essere sottoposti a un intervento di chirurgia vascolare, anche se non presentano livelli di colesterolo elevati, traggono comunque beneficio dalle statine, non solo nell’immediato, ma anche a lungo termine. Per cui non bisogna attendere dopo l’intervento per iniziare la terapia”. 

	C. Hamm, Germania
	P. Widimsky, Rep. Ceca
	M.E. Shelton, USA

Christian Hamm, MD (University Hospital Eppendorf, Amburgo, Germania), che ha presieduto la conferenza stampa, ha detto: “Si tratta di uno studio molto importante, con un risultato netto, che avrà certamente un impatto decisivo nella chirurgia vascolare”. E Petr Widimsky, MD (Charles University, Praga, Repubblica Ceca), che presiedeva la conferenza stampa insieme ad Hamm, ha commentato: “Si tratta di pazienti in lista d’attesa per un intervento di chirurgia vascolare, con evidenza di una malattia aterosclerotica, per cui essi devono assumere le statine. Questo studio ha documentato una carenza nella nostra attuale pratica clinica. È necessario formulare una raccomandazione specifica a questo proposito”. Da parte sua, Marc E. Shelton, MD (Prairie Heart Institute, Springfield, USA), che ha discusso i risultati del DECREASE III, ha detto che questo trial è uno studio ben progettato e clinicamente importante, che segnala che le statine possono migliorare la prognosi”. 

La rottura della placca quale causa di IM perioperatorio
Poldermans ha spiegato che ogni anno vengono eseguite quasi 40 milioni di procedure chirurgiche in tutto il mondo, con un tasso di morte cardiovascolare intorno allo 0,3%. Ha tuttavia notato che, nell’ambito della chirurgia vascolare, la mortalità cardiovascolare costituisce un problema di gran lunga maggiore. Ogni anno vengono eseguite circa 950.000 procedure chirurgiche, con un tasso di morte cardiovascolare pari al 2%, legata soprattutto a IM perioperatori. “Pensiamo che la rottura di una placca coronarica sia responsabile di almeno la metà di questi casi fatali” ha spiegato, e recenti studi retrospettivi hanno suggerito un potenziale ruolo positivo delle statine nella prevenzione dell’IM perioperatorio, grazie ai loro effetti pleiotropici e anti-infiammatori che si pensa stabilizzino le placche coronariche.
Nello studio DECREASE III, quasi 500 pazienti in attesa di essere sottoposti a un intervento di chirurgia vascolare che non avevano mai assunto statine prima sono stati randomizzati a 80 mg/die della formulazione di fluvastatina a rilascio prolungato (n=250) o al placebo (n=247) a un tempo medio di 37 giorni prima rispetto all’intervento, nel periodo compreso fra giugno 2004 e aprile 2008. La statina è stata proseguita per almeno 30 giorni dopo la chirurgia.

Poldermans ha spiegato che è stata scelta questa formulazione di statina perché il rilascio prolungato copre i primi giorni dopo l’intervento chirurgico, quando i pazienti non riescono ad assumere i farmaci per os. E ha sottolineato che i pazienti randomizzati, dal momento che non assumevano statine in precedenza, “non avevano livelli di colesterolo particolarmente elevati”. E sebbene essi abbiano utilizzato la dose massima di fluvastatina, ha dichiarato che “la riduzione del colesterolo non costituiva il nostro scopo, ma abbiamo pensato agli effetti antiinfiammatori”.

L’endpoint primario era l’ischemia miocardica, valutata mediante la combinazione di un ECG dinamico secondo Holter nelle prime 72 ore e misurazioni intermittenti della troponina T e ulteriori tracciati elettrocardiografici fino alla fine del follow-up, al trentesimo giorno post-operatorio.

I risultati in dettaglio
È stata documentata una netta riduzione dell’endpoint primario nei pazienti che assumevano la fluvastatina: 30 giorni dopo l’intervento chirurgico, 27 pazienti nel gruppo in statina (10,9%) hanno presentato un’ischemia miocardica rispetto ai 47 (18,9%) del gruppo di controllo (OR 0,53; p=0,016). Il number-needed-to-treat (NNT) per prevenire l’ischemia miocardica in un paziente era pari a 12,5. “Il trend è netto, la riduzione dell’ischemia è chiara una volta che il paziente inizia ad assumere un statina” ha commentato Poldermans.

Similmente, l’endpoint composito secondario costituito dalla morte cardiaca e dall’IM non fatale è risultato significativamente ridotto nei soggetti che assumevano la statina: 12 (4,8%) dei soggetti che assumevano la fluvastatina hanno raggiunto l’endpoint, rispetto ai 25 (10,1%) del gruppo in placebo (OR 0,48; p=0,039). Il NNT per l’endpoint composito era pari a 18,9 pazienti.

Poldermans ha anche sottolineato l’aspetto della sicurezza, ricordando che “è stata discussa a lungo la questione della sospensione delle statine prima di un intervento chirurgico per il rischio di una miopatia o di una rabdomiolisi”.  E ha precisato: “Non è stata documentata un’evidenza di epatopatia o di miopatia nei pazienti che assumevano la fluvastatina nel DECREASE III”.

I benefici erano dovuti agli effetti pleiotropici della statina?
Poldermans ha detto di ritenere che i benefici della fluvastatina fossero almeno in parte dovuti ai suoi effetti pleiotropici – “pensiamo che prevenga la rottura della placca” – dal momento che i livelli di interleuchina-6 e di PCR erano simili fra i due gruppi di base, ma i livelli di questi marcatori infiammatori erano significativamente ridotti nei soggetti che assumevano la statina al momento dell’intervento.
La PCR è risultata ridotta del 21% nel gruppo in statina, rispetto a un incremento del 3% nel gruppo di controllo (p<0,001), e i livelli di interleuchina-6 sono risultati ridotti del 33% nel gruppo in trattamento attivo rispetto al 4% del gruppo in placebo (p<0,001).

Nella sua discussione, Shelton ha detto che lo studio DECREASE III solleva molte domande: “Cosa ha migliorato la fluvastatina in questo contesto? Si tratta di un effetto sull’infiammazione sistemica? Hanno un ruolo cofattori quali fumo, obesità e diabete?”. Egli ha sostenuto che sarebbe interessante mettere a confronto gli eventi perioperatori dei soggetti che assumevano la statina nell’ambito dello studio con gli eventi dei pazienti che erano stati esclusi a priori perché già assumevano una statina. “Si tratta di un effetto specifico della fluvastatina, oppure è un effetto generale di tutte le statine?”.

In conclusione, Shelton ha detto di ritenere che “le statine vadano prese in considerazione nei pazienti candidati a un intervento di chirurgia vascolare che non le assumevano già in precedenza” e che il loro ruolo “sembra così decisivo che probabilmente studi futuri con altre statine per questa indicazione non potranno prevedere un braccio in placebo”.