LIPIDI/METABOLISMO
Studio JPAD: nessun effetto dell’aspirina
nella prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari nei diabetici

L’assunzione quotidiana di una bassa dose di aspirina per oltre 4 anni non ha comportato nessun effetto significativo su un endpoint composito di eventi cardiovascolari in una popolazione di soggetti diabetici senza una storia di malattie cardiovascolari di base: queste sono le conclusioni di un trial prospettico randomizzato pubblicato online il 9 novembre 2008 sul Journal of the American Medical Association (in anticipazione del numero con data 12 novembre 2008) e presentato nella stessa giornata alle Scientific Sessions 2008 dell’ AHA (1).

H. Ogawa, Giapppone

Il trial Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) aveva una potenza statistica insufficiente per l’endpoint primario (“eventi aterosclerotici”), a causa di un tasso di eventi clinici inspiegabilmente ridotto, per cui i suoi risultati non possono essere considerati definitivi riguardo la somministrazione di aspirina in cronico per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari nei soggetti diabetici. Tuttavia, l’autore principale dello studio, Hisao Ogawa, MD (Kumamoto University, Kumamoto City, Giappone), e diversi esperti indipendenti presenti al congresso, hanno sottolineato che i tassi di hazard ratio per aspirina vs. non aspirina per l’endpoint primario mostravano un trend in discesa.

P.M. Ridker, USA

Paul M. Ridker (Brigham and Women's Hospital, Boston, USA), che non era tra gli autori del JPAD, durante la conferenza stampa di presentazione dello studio ha ricordato i numerosi trial oggi disponibili sul ruolo dell’aspirina in prevenzione primaria in diverse popolazioni di pazienti e ha sostenuto che: “In estrema sintesi, quello che emerge oggi dal JPAD è l’evidenza di un beneficio modesto. Personalmente ritengo che, dagli studi di grandi dimensioni, emerge l’evidenza di un beneficio modesto, insomma l’aspirina ha un profilo rischio/beneficio favorevole”.

J.M. Gaziano, USA

Commentando i risultati del JPAD, J. Michael Gaziano, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, USA), ha affermato che: “Quello che abbiamo è una tendenza nella direzione che ci aspettavamo e cioè verso un beneficio”. Si è poi chiesto se il fatto che non sia stata raggiunta la significatività dei dati sia attribuibile alla potenza insufficiente del trial o a una reale inefficacia dell’aspirina per la riduzione del rischio in prevenzione primaria e ha concluso che l’unico modo per risolvere questo dilemma è l’esecuzione di ulteriori trial clinici controllati e randomizzati. Tuttavia, ha detto: “Sarebbe un errore considerare il JPAD come l’evidenza del fatto che l’aspirina non funziona nei soggetti diabetici”.

I numeri dello studio JPAD
Il trial JPAD ha randomizzato 2539 pazienti di età uguale o inferiore agli 85 anni affetti da diabete mellito di tipo 2 e senza storia precedente di malattia aterosclerotica – comprese patologie cardiache organiche o aritmogene, ictus o altre patologie cerebrovascolari e arteriopatie periferiche – al trattamento cronico con aspirina alla dose di 81 mg/die o 100 mg/die con disegno open-label. Sono stati esclusi i pazienti già in terapia antiaggregante o antitrombotica. I pazienti del gruppo in aspirina e quelli del gruppo non in aspirina erano diabetici da 7,3 e 6,7 anni, rispettivamente, e – in base a quanto riferito da Ogawa – glicemia e pressione arteriosa erano ben controllati in entrambi i gruppi.

Dopo un follow-up mediano di 4,4 anni, i 1262  individui in aspirina hanno presentato 68 eventi aterosclerotici, rispetto agli 86 dei 1277 soggetti del gruppo non in aspirina (5,4% vs. 6,7%), differenza non significativa. Gli eventi aterosclerotici comprendevano: morte improvvisa; morte per cause coronariche, cerebrovascolari o aortiche; IM non fatale, angina instabile, angina da sforzo di nuova comparsa; ictus ischemico o emorragico non fatale; attacco ischemico transitorio; patologia aortica o vasculopatia periferica non fatali.

Il rischio di eventi coronarici o cerebrovascolari fatali è risultato significativamente ridotto nel gruppo in aspirina; per nessun altro endpoint secondario, compresa la morte per tutte le cause, è stato documentato un beneficio con l’aspirina.

Un’analisi per sottogruppi ha documentato una riduzione significativa del rischio di eventi aterosclerotici nei 1363 pazienti ultrasessantacinquenni, che non si è verificata nei pazienti più giovani.

M. Limacher, USA

Marian Limacher, MD (University of Florida, Gainesville, USA), che ha discusso i risultati dello studio JPAD dopo la presentazione di Ogawa, ha ricordato che le attuali linee-guida raccomandano la prescrizione di una dose quotidiana di aspirina ai soggetti diabetici per ridurre il rischio cardiovascolare. “A tutt’oggi manca una chiara evidenza per tale raccomandazione e dobbiamo ripensare queste linee-guida. Lo studio JPAD ha documentato che l’aspirina a bassa dose non è efficace per la prevenzione degli eventi aterosclerotici nei soggetti diabetici. È importante sottolineare che questo trial documenta l’assenza di un aumento del rischio di ictus emorragico, sebbene l’aspirina abbia comportato un aumento del tasso di sintomi gastrointestinali (GI) e di emorragie GI”.

Si sono verificati 12 eventi emorragici gastrointestinali nel gruppo in aspirina e 4 nel gruppo non in aspirina; in particolare, Ogawa aveva riferito 4 casi di emorragie GI gravi che avevano reso necessario un intervento chirurgico. Inoltre, nel gruppo in aspirina e in quello non in aspirina, rispettivamente, sono stati documentati 22 e 24 ictus ischemici non fatali, 5 e 3 ictus emorragici non fatali e 5 e 8 attacchi ischemici transitori: nessuna di queste differenze ha tuttavia raggiunto la significatività statistica.

Ogawa e collaboratori hanno sottolineato che il trial JPAD può suscitare qualche perplessità circa la sicurezza dell’utilizzo quotidiano dell’aspirina negli asiatici, in particolare alla dose utilizzata in questo studio. “Storicamente, la popolazione asiatica presenta un tasso di ictus emorragico aumentato”, ha osservato Gaziano. “Penso che i risultati di questo trial siano utili anche a questo proposito, vale a dire che la popolazione dei soggetti diabetici ad alto rischio non sembra presentare un aumento drammatico degli ictus emorragici se viene messa in terapia con aspirina. Si tratta di un numero molto limitato di eventi, ma non abbiamo nessuna indicazione del fatto che questo possa costituire un problema”.

La Limacher si è chiesta se i risultati del trial JPAD modificheranno la pratica clinica quotidiana e ha risposto: “Forse. Nel gruppo dei soggetti di età inferiore ai 65 anni, probabilmente dovremmo ripensare alla pratica di prescrivere l’aspirina indiscriminatamente. Le linee-guida dovranno essere modificate? Penso che si tratti di una questione da rivedere e le conclusioni definitive dipenderanno dai risultati degli studi attualmente in corso”.  

A. Nicolucci, Cons. M. Negri Sud

Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro su JAMA (2), Antonio Nicolucci (Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Italia) cita gli studi che stanno ulteriormente valutando il ruolo dell’aspirina nei soggetti diabetici. Si tratta dei trial A Study of Cardiovascular Events in Diabetes (ASCEND) e Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes (ACCEPT-D), dai quali ci si aspetta l’arruolamento di oltre 15.000 pazienti per chiarire definitivamente quale sia il ruolo dell’aspirina nella prevenzione primaria della malattie cardiovascolari. Inoltre, lo studio Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) (3), pubblicato di recente, “non ha documentato evidenze di un beneficio dell’aspirina sugli eventi cardiovascolari e la mortalità”. Nicolucci scrive che, nel frattempo, "la decisione se prescrivere l’aspirina va presa su base individuale, caso per caso, dopo un’attenta valutazione dei benefici e del rischio di emorragie gravi”.

Bibliografia
1. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300:2180-2181.
2. Nicolucci A. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in diabetes. Still an open question. JAMA 2008; 300:2134-2141.
3. Belch J, MacCuish A, Campbell I, et al. The prevention and progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008; DOI:10.1136/bmj.a1840.