LIPIDI/METABOLISMO
Il trial SEARCH: risultati nulli o metanalisi positive?

R. Collins, USA

Il tentativo di ridurre l’omocisteinemia utilizzando acido folico e vitamina B12 non ha avuto alcun effetto sugli eventi vascolari rispetto al placebo in un nuovo trial in oltre 12.000 soggetti sopravvissuti a un infarto miocardico. Lo studio SEARCH ha anche valutato una strategia aggressiva di riduzione del colesterolo LDL rispetto a una strategia più conservativa, mettendo a confronto il dosaggio di 80 mg/die di simvastatina con quello di 20 mg/die. Sebbene la dose più alta non abbia comportato una riduzione significativa degli eventi vascolari, è stata documentata una riduzione delle LDL con la dose più elevata e i risultati ottenuti – a detta degli autori – sono in accordo con i dati forniti dai precedenti trial di confronto fra differenti dosaggi di altre statine.

J. Armitage, UK

Rory Collins, MD (Clinical Trial Services Unit, Oxford, Gran Bretagna) ha presentato le conclusioni dello studio SEARCH alle Scientific Sessions 2008 dell’American Heart Association, e la sua collega Jane Armitage, MD (Clinical Trial Services Unit, UK) ha discusso questi dati durante la conferenza stampa. La Armitage ha riferito che i pazienti in trattamento con 80 mg/die di simvastatina avevano un colesterolo LDL di 14 mg/dl inferiore rispetto a coloro che assumevano la dose di 20 mg/die, e ciò si è tradotto in una riduzione ulteriore degli eventi vascolari pari al 6%, “che si per sé non è significativa, ma è in linea con tutti gli altri dati combinati derivanti da confronti fra dosaggi elevati e dosaggi tradizionali di statina. Se si guarda ai dati combinati, emerge un quadro molto chiaro”.

P. Wilson, USA

Al contrario, Peter Wilson, MD (Emory University, Atlanta, USA), che ha discusso i risultati dello studio SEARCH, ha detto: “Si tratta di un trial nullo camuffato da metanalisi positiva. Non voglio essere ingiusto, ma penso che questo sia ciò che possiamo dire”.

Inoltre, si è verificato un numero di casi di miopatia significativamente superiore con il dosaggio di 80 mg/die di simvastatina rispetto al dosaggio di 20 mg/die (53 vs. 3), come ha ricordato la Armitage, che ha poi aggiunto: “È piuttosto chiaro che il rischio di miopatia è maggiore con gli 80 mg/die e la sicurezza della simvastatina ad alto dosaggio è un problema”.

Confronto fra alto dosaggio vs. basso dosaggio di statina
Nel SEARCH, 12.064 soggetti sopravvissuti a un IM sono stati randomizzati a 20 mg/die o a 80 mg/die di simvastatina per la riduzione del colesterolo LDL e a acido folico più vitamina B12 o placebo per la riduzione dell’omocisteinemia per un totale di 7 anni. L’endpoint primario era costituito dagli eventi vascolari, che consistevano in eventi coronarici maggiori, ictus e rivascolarizzazione. Per quanto riguarda la riduzione del colesterolo LDL, è stata documentata una diminuzione di 14 mg/dl delle LDL nel braccio assegnato al trattamento aggressivo rispetto al gruppo in terapia con 20 mg/die, che corrisponde a una riduzione del 14%.

Tuttavia, non sono state rilevate differenze dell’endpoint primario fra i gruppi: sono stati registrati 1477 eventi (24,5%) nel gruppo assegnato a 80 mg/die di simvastatina vs. 1553 eventi (25,7%) nel gruppo assegnato alla dose inferiore (p=0,10).

Collins ha notato che, fortunatamente, non è stata rilevata nessuna evidenza del fatto che la riduzione maggiore del colesterolo LDL possa comportare un aumento del rischio di cancro, come sembrava emergere in metanalisi precedenti.

“Sebbene non significativi, questi dati sono sovrapponibili ai risultati di altri trial sull’argomento, compresi TNT, PROVE-IT, IDEAL e A to Z”, ha detto la Armitage, “e documentano che riduzioni più accentuate delle LDL con una terapia aggressiva con statine inducono riduzioni ulteriori di ciascuna delle componenti comprese nell’endpoint ‘eventi vascolari maggiori’, compresi la rivascolarizzazione e l’IM non fatale/morte coronarica”.

L’evidenza combinata illustra che una riduzione ulteriore di 20 mg/dl assicura una riduzione ulteriore del rischio relativo di eventi vascolari pari al 16% e una riduzione ulteriore di circa 55 mg/dl assicura una riduzione ulteriore del rischio relativo pari al 33%.

Wilson, discutendo i risultati del SEARCH, ha sostenuto che la differenza osservata fra i due gruppi in statina dello studio SEARCH “non era tale da dimostrare la teoria in base alla quale ‘lower is better’ [più il colesterolo è basso, meglio è], e che le LDL sono risultate ridotte in maniera solo modesta nel gruppo assegnato a 80 mg/die di simvastatina”, sebbene abbia poi anche ammesso che forse sarebbe potuta emergere una differenza se lo studio fosse durato più a lungo. “Ridurre il colesterolo LDL comporta una riduzione del rischio cardiovascolare dopo un IM? Il trial SEARCH non ha risposto a questa domanda”, ha proseguito. “L’evidenza a sostegno di livelli target di colesterolo LDL compresi fra 80 e 100 mg/dl è solida”, ha aggiunto, “ma la vera sfida è ora comprendere cosa accade per valori inferiori a 80 mg/dl. Non abbiamo ancora la risposta alla domanda che molti di noi si pongono, e cioè cosa accade al di sotto dei 70 mg/dl”.

Wilson ha anche sottolineato l’importanza di fare attenzione all’utilizzo della nozione di rischio assoluto piuttosto che di rischio relativo. “Si sta dando sempre più importanza alla riduzione del rischio assoluto, che è pari all’1% per anno dopo un IM con una statina a basso dosaggio, e non è di molto differente con una statina ad alta dose. Dobbiamo prendere in considerazione il rischio assoluto e il rischio residuo, che è un nuovo parametro che si riferisce al rischio assoluto di coloro che traggono il maggior beneficio”.

La miopatia costituisce un problema con 80 mg/die di simvastatina
Sia Collins sia la Armitage hanno segnalato il fatto che, nello studio SEARCH, si è verificato un maggior numero di casi di miopatia nel gruppo assegnato alla dose di 80 mg/die di simvastatina, e Collins ha specificato che “questo fatto è stato riferito alle autorità regolatorie qualche anno fa ed è stato aggiunto al foglietto illustrativo del farmaco”.

La Armitage ha sottolineato che “la stragrande maggioranza dei pazienti che assumevano 80 mg/die di simvastatina ha tollerato bene questo dosaggio, ma – per coloro che sviluppano la miopatia, esistono due possibilità: la dose può essere ridotta ed è noto che 40 mg/die di simvastatina causano solo raramente una miopatia, oppure si può tentare di identificare coloro che presentano un aumento del rischio di miopatia attraverso indagini genetiche. Un gruppo di ricercatori di Oxford ha identificato un marcatore genetico di miopatia che è presente nel 60% dei casi di miopatia”. Collins ha commentato che esistono altri modi per ottenere una riduzione ingente del colesterolo LDL, come per esempio l’associazione della simvastatina con l’ezetimibe.  

Effetto nullo del braccio di riduzione dell’omocisteina
Nel braccio dello studio SEARCH dedicato alla valutazione della riduzione dell’omocisteinemia, si sono verificati 1537 eventi nel gruppo assegnato ad acido folico/vitamina B12 contro i 1493 eventi nel gruppo in placebo, con un risk ratio di 1,04.

La Armitage ha sostenuto che il trial SEARCH “fornisce una chiara evidenza che la riduzione dell’omocisteina non modifica il rischio di eventi vascolari: si tratta di un risultato negativo molto solido e non esistono sottogruppi in cui si possa ipotizzare il benché minimo beneficio”. Collins ha convenuto che possiamo orami escludere inequivocabilmente alcun effetto delle riduzione dell’omocisteina sugli eventi vascolari. Ancora la Armitage ha aggiunto che non è stato documentato nessun problema di sicurezza con l’acido folico e la vitamina B12, in particolare nessun aumento del rischio di neoplasie, il che costituisce un dato importante per il fatto che in molti paesi del mondo viene aggiunto acido folico ai cibi.

La ricercatrice ha sostenuto anche che i risultati del trial SEARCH sono assolutamente sovrapponibili a quelli di trial precedenti sull’argomento, per esempio CHAOS-2, WENBIT, VISP, NORVIT, WAFACS e HOPE-2, e ha presentato i risultati di una meta-analisi di tutti questi studi, compreso il trial SEARCH.

Wilson, che ha discusso i risultati del SEARCH, ha detto: “Abbiamo in realtà assistito a quattro presentazioni differenti: una riguardante il braccio del SEARCH sulla statina, un’altra sul braccio del SEARCH sull’omocisteina e due metanalisi”. E ha proseguito riconoscendo che il braccio del trial sull’omocisteina “è deludente. Avremmo voluto appurare che le vitamine del gruppo B comportano un beneficio clinico, ma abbiamo invece constatato che queste vitamine non prevengono le recidive di eventi vascolari sfavorevoli in questo trial. Tuttavia, nel frattempo abbiamo appreso che le vitamine del gruppo B sono sicure”. E ha poi concluso affermando che “il sipario sta lentamente e inesorabilmente calando sul ruolo della riduzione dell’omocisteina per la prevenzione delle malattie cardiovascolari”.

Alcuni ricercatori hanno tuttavia manifestato il loro disaccordo su queste affermazioni, dichiarando che lo studio SEARCH impone certamente cautela, ma esistono numerose motivazioni di ordine biologico che ci fanno ritenere che la riduzione dell’omocisteina comporti una riduzione del rischio cardiovascolare; probabilmente, la questione è nell’inefficacia dei metodi che abbiamo finora utilizzato per diminuire i livelli plasmatici di omocisteina. Secondo questi ricercatori, il futuro della ricerca in questo campo è nell’utilizzo di modalità alternative di riduzione dell’omocisteinemia.