CARDIOLOGIA CLINICA
Studio JUPITER, ovvero i benefici delle statine in soggetti sani con elevati livelli di PCR

La presentazione del trial Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) ha aperto la prima giornata delle Scientific Sessions del congresso AHA 2008 a New Orleans, con dati sorprendenti nell’ambito della prevenzione primaria: è stato documentato che il trattamento di individui apparentemente sani con una statina riduce di quasi la metà il loro rischio di morbilità e mortalità per malattie cardiovascolari (1).

In soggetti con ridotti livelli di colesterolo LDL, ma elevati livelli di proteina C-reattiva (PCR), la rosuvastatina alla dose di 20 mg/die ha ridotto del 44% l’endpoint primario composito, costituito da IM non fatale, ictus non fatale, ricovero per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione e morte per cause cardiovascolari confermate.

P. Ridker, USA

Questo studio, presentato dal Paul Ridker, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, USA) durante la sessione dei “Late-breaking clinical-trial” e pubblicato online sul New England Journal of Medicine in contemporanea con la presentazione al congresso AHA, ha documentato che i benefici rilevati si estendevano a tutti i sottogruppi, comprese le “nette riduzioni degli eventi cardiovascolari con la statina nelle donne, nei soggetti di colore e negli ispanici, per i quali i dati di prevenzione primaria finora disponibili erano limitati”.

S. Nissen, USA

Dopo aver definito lo studio JUPITER “uno dei trial clinici più importanti nella lunga storia della ricerca sulle statine”, Steven Nissen, MD (Cleveland Clinic, USA) ha sostenuto che è molto probabile che una così ampia riduzione degli eventi clinici in meno di due anni in pazienti precedentemente considerati in buona salute in base alle definizioni tradizionali comporti una modifica delle linee-guida. “In pratica, se si presenta al mio ambulatorio un paziente con normali livelli di colesterolo LDL – e nel JUPITER il valore mediano di colesterolo LDL era pari a 108 mg/dl – gli dico di mantenere il medesimo stile di vita seguito fino a quel momento e di continuare con le sue normali occupazioni”, ha detto Nissen. "Ma ora, cosa accade se so che questo paziente ha una PCR elevata? Adesso so che prescrivergli un trattamento aggressivo con una statina, nonostante quello che dicono le linee-guida, ridurrà il suo rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare della metà.”

Riduzione degli eventi cardiovascolari nel trial JUPITER
Lo studio JUPITER è un trial clinico randomizzato multinazionale, a lungo termine, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha randomizzato a rosuvastatina 20 mg/die o placebo 17.802 uomini e donne in buona salute. Lo scopo era valutare se sia corretto prescrivere il trattamento con una statina a individui apparentemente sani con normali livelli di colesterolo LDL ma elevati livelli di proteina C-reattiva (PCR >2,0 mg/l).

Nei pazienti in trattamento con la rosuvastatina, i livelli di colesterolo LDL si sono dimezzati, riducendosi da una mediana di 108 mg/dl di base a 55 mg/dl a 12 mesi. Anche i livelli di PCR sono risultati ridotti in maniera significativa, passando da 4,2 mg/l di base a 2,2 mg/l a 12 mesi. Anche i livelli di trigliceridi si sono ridotti del 17% rispetto ai valori basali nei soggetti trattati con la statina. Questi effetti sono persistiti per tutta la durata dello studio.

Dopo un follow-up di 1,9 anni, il trattamento con la rosuvastatina ha ridotto in maniera significativa l’endpoint composito primario del 44% rispetto al placebo. Questa riduzione è stata rilevata in quasi tutti gli endpoint considerati singolarmente; in particolare, si è avuta una riduzione del 55% dell’IM non fatale, del 48% dell’ictus non fatale e del 47% del rischio di eventi cardiaci gravi (endpoint composito di IM, ictus e morte per cause cardiovascolari).

In termini di beneficio assoluto, la proporzione di pazienti che presentava un IM, un ictus, una procedura di rivascolarizzazione, un ricovero per angina instabile o moriva per cause cardiovascolari era pari all’1,6% nel braccio in rosuvastatina e al 2,8% nel braccio in placebo, con una riduzione del rischio assoluto dell’1,2%. In maniera simile, la proporzione di pazienti che presentava eventi cardiaci gravi è risultata ridotta dall’1,8% del gruppo di controllo allo 0,9% del gruppo in rosuvastatina, con una riduzione assoluta dello 0,9%.

JUPITER: eventi nei gruppi in studio

Un’analisi per sottogruppi ha documentato l’assenza di eterogeneità dei risultati, in rapporto a età, sesso, razza o gruppo etnico e livelli basali di colesterolo LDL e PCR. Gli autori hanno riferito che perfino i pazienti considerati a rischio molto basso – vale a dire quelli che non fumavano, non erano sovrappeso, non presentavano una sindrome metabolica o avevano un punteggio di rischio di Framingham uguale o inferiore al 10% - traevano beneficio dal trattamento con la statina.

Va sottolineato che, nella popolazione di 6801 donne inclusa nel trial JUPITER, la rosuvastatina ha ridotto in maniera significativa l’endpoint composito primario del 46%. “Si tratta dei dati di prevenzione primaria più significativi mai ottenuti nella popolazione femminile”, il Roger Blumenthal, MD(Johns Hopkins Medical Institute, USA).

In termini di effetti collaterali, un numero significativamente superiore di pazienti del braccio in rosuvastatina ha sviluppato un diabete di nuova comparsa e anche con livelli più elevati di emoglobina glicata. Tutti gli eventi avversi gravi riportati sono risultati sovrapponibili nel gruppo in trattamento attivo e in quello di controllo.

La falsa sensazione di sicurezza correlata a livelli “normali” di colesterolo LDLStein ha sostenuto che questi dati, nonostante la significativa riduzione del rischio in soggetti apparentemente sani, non sono sorprendenti. Si è complimentato con gli autori dello studio e con lo sponsor per aver messo in discussione i valori-soglia attualmente utilizzati per definire i livelli di colesterolo LDL come normali e per aver documentato che si tratta di livelli arbitrari e, fatto ancora più importante, che non possono essere considerati indicatori ottimali del rischio cardiovascolare.

"Molti pazienti con infarto miocardico hanno normali livelli di colesterolo LDL”, ha detto Stein. "Di conseguenza, medici e pazienti si cullano in un falso senso di sicurezza e si sorprendono se poi si verifica un evento acuto. Il trial JUPITER illustra perfettamente questo punto. Se teniamo a mente le mediane dei valori presentati dai pazienti arruolati – età 66 anni, indice di massa corporea 28,3 kg/m2, pressione arteriosa sistolica 134 mm Hg e 41% di pazienti con sindrome metabolica — dobbiamo di fatto considerare i soggetti con queste caratteristiche come a rischio di un evento cardiaco acuto e di morte. Infatti, nel gruppo in placebo, il tasso di eventi è risultato pari all’1,36% per anno. Le linee-guida attuali, tuttavia, ci dicono di non trattare questi individui.

Nissen ha sottolineato che negli ultimi tempi è emersa la tendenza a tornare un po’ indietro nell’ipotesi del colesterolo, per cui molti studiosi hanno sostenuto che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL non ha un impatto significativo sulla riduzione del rischio cardiovascolare. Ha ricordato che i pazienti dello studio JUPITER hanno presentato una riduzione significativa del 50% dei livelli di colesterolo LDL, associata con una riduzione significativa del 37% dei livelli di PCR e questo suggerisce che il colesterolo LDL resta un importante endpoint che i medici devono trattare.
"Una delle ragioni del grande successo di questo trattamento è la riduzione dell’infiammazione associata con la diminuzione del colesterolo LDL”, ha sostenuto Nissen. Altri due studi, il PROVE-IT e il REVERSAL, di Ridker e Nissen, rispettivamente, hanno documentato che i livelli di PCR erano associati con una riduzione degli eventi cardiovascolari indipendente dai livelli di colesterolo LDL (2,3). Stein ha concluso che, a suo parere, livelli di colesterolo LDL pari a 100 mg/dl sono ancora troppo elevati, se il paziente presenta altri marcatori di rischio, come per esempio età avanzata, obesità e ipertensione.

Dobbiamo dosare la PCR in tutti i pazienti?
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato sul NEJM, Mark Hlatky, MD (Stanford University School of Medicine, USA) si è detto d’accordo con gli autori sul fatto che le linee-guida debbano essere riviste e modificate, ma ha invitato alla cautela circa l’impatto di questi dati sulla pratica clinica (4).

“Lo studio JUPITER fornisce un’evidenza ulteriore dell’efficacia della terapia con una statina per la riduzione del rischio cardiovascolare, perfino in soggetti che non sono candidati alla terapia farmacologica in base alle indicazioni attuali”, ha scritto Hlatky. “Le linee-guida di prevenzione primaria saranno certamente modificate in base ai dati del trial JUPITER, ma il reale utilizzo della terapia con una statina nella pratica clinica dipende dal bilancio fra i benefici di questo trattamento e le problematiche relative alla sicurezza e ai costi.”

Nel suo editoriale, Hlatky ha calcolato che è necessario trattare 120 pazienti per 1,9 anni per prevenire un decesso per cause cardiovascolari, un IM o un ictus e ha sostenuto che questo beneficio va soppesato in relazione alle preoccupazioni relative all’aumento dei livelli di emoglobina glicata e dell’incidenza di diabete mellito osservate nel braccio in rosuvastatina. Gli autori del trial JUPITER, da parte loro, hanno calcolato il number needed to treat (NNT) in relazione all’endpoint primario e hanno riferito che il NNT per prevenire un evento dell’endpoint primario composito per un trattamento di due anni con rosuvastatina è pari a 95 e scende fino a 31 se si considera un trattamento di 4 anni.

Nel suo editoriale, Hlatky ha sostenuto che lo JUPITER fornisce solo informazioni limitate circa il ruolo del dosaggio della PCR nella pratica clinica, dal momento che i ricercatori non hanno eseguito un confronto fra i soggetti in cui è stato misurato questo parametro e coloro che invece non venivano sottoposti a tale dosaggio e non hanno neppure confrontato questo marcatore con altri marcatori di rischio cardiovascolare.

"A questo punto, le linee-guida attuali per il dosaggio della PCR ad alta sensibilità restano ragionevoli”, scrive Hlatky. Ha senso acquisire questo dato negli individui asintomatici che presentano un livello di rischio intermedio in base ai marcatori clinici tradizionali e nei quali il trattamento potrebbe cambiare a seconda dei livelli di PCR ad alta sensibilità. Blumenthal ha detto che la maggior parte dei medici utilizzano la PCR come una sorta di “spareggio”, quando devono prendere una decisione riguardo la prescrizione di una statina in uomini ultracinquantenni e donne ultrasessantenni.
Stein ha sostenuto che servono studi ulteriori per poter proporre uno screening indiscriminato con PCR nella popolazione generale. Si tratta di un test con una elevata variabilità e i livelli sono elevati in presenza di infezioni e traumi, per cui livelli elevati di PCR non sempre riflettono un danno delle arterie o un aumento del rischio cardiovascolare.

"Tuttavia, ritengo che dovremmo iniziare a utilizzarlo più spesso," ha concluso. "Questo marcatore rende più semplice la comunicazione con il paziente. Esso sintetizza una miriade di problematiche metaboliche che singolarmente non sono tanto gravi da rendere necessario un trattamento, ma insieme indicano un aumento del rischio. L’aumento della PCR ci dice proprio questo. Si tratta di un numero, che rende più facile a medici e pazienti spiegare e comprendere perché un’ipertensione borderline e un sovrappeso non grave sono elementi sfavorevoli. Essi danneggiano i vasi sanguigni innescando i meccanismi dell’infiammazione e una PCR elevata documenta proprio questo.”

Bibliografia

• Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008; DOI: 10.1056/NEJMoa0807646. Available at: http://www.nejm.org.
• Ridker PM, Cannon CP, Morrow D et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. New Engl J Med 2005; 352:20-8.
• Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 29-38.
• Hlatky M. Expanding the orbit of primary prevention—moving beyond JUPITER. New Engl J Med 2008; 359: published online before print November 9, 2008. DOI: 10.1056/NEJMe0806320. Available at: http://www.nejm.org.