RISCHIO TROMBOTICO
Modulare la dose di carico del clopidogrel sulla base
di un test di sensibilità al farmaco riduce la trombosi dello stent

F. Paganelli, Francia

Un recente studio ha documentato che una strategia che prevede la valutazione della sensibilità delle piastrine al clopidogrel e la conseguente prescrizione di una dose di carico di questo farmaco variabile a seconda del risultato di tale test può ridurre la trombosi precoce dello stent nei pazienti sottoposti a una procedura di rivascolarizzazione percutanea (PCI). Franck Paganelli, MD (Università di Marsiglia, Francia), presentando i risultati di questo studio in occasione delle Scientific Sessions AHA 2008, ha sostenuto la validità di una strategia di stratificazione dei pazienti in tre gruppi distinti – pazienti che rispondono in maniera ottimale, pazienti che rispondono in maniera subottimale e pazienti “resistenti” – che richiedono dosaggi differenti di clopidogrel. 

Alcuni fra i ricercatori presenti hanno tuttavia sottolineato che non esiste a tutt’oggi accordo fra i cardiologi su quale sia il test migliore per la valutazione della risposta del singolo paziente alla terapia antiaggregante e su quale sia la strategia migliore per traslare nella pratica clinica le informazioni che derivano da questo genere di test.

Paganelli e collboratori hanno valutato la sensibilità al clopidogrel dopo assunzione di una dose di carico di 600 mg di questo farmaco (oltre a 250 mg di aspirina) in 1122 pazienti sottoposti a una PCI non in emergenza. La sensibilità al clopidogrel è stata definita come un indice VASP (vasodilator-associated stimulated phosphoprotein) uguale o superiore al 50%: si tratta di un test che misura l’entità del legame del clopidogrel in vivo con i recettori P2Y12 posti sulla superficie piastrinica. I 429 pazienti con una ridotta sensibilità al clopidogrel sono stati randomizzati a una dose di mantenimento di clopidogrel di 75 mg/die (gruppo di controllo) oppure a una dose di carico modulata in rapporto all’indice VASP (fino a tre ulteriori dosi di carico di 600 mg ciascuna ogni 24 ore finché l’indice VASP si riduceva al di sotto del 50%) prima della PCI.

La trombosi certa dello stent a 30 giorni dalla procedura – endpoint primario dello studio – è risultata ridotta in maniera significativa nel gruppo assegnato alla strategia guidata dall’indice VASP rispetto al gruppo di controllo, e quasi tutti i casi di trombosi dello stent si sono verificati nei primi 7 giorni. Sono stati documentati trend non significativi verso una riduzione dei decessi per cause cardiovascolari e della ripetizione della procedura di rivascolarizzazione e una riduzione significativa del rischio di IM nel gruppo assegnato alla strategia guidata dall’indice VASP rispetto al gruppo di controllo. Globalmente gli eventi cardiovascolari maggiori sono risultati significativamente inferiori nel gruppo assegnato alla strategia guidata dall’indice VASP. Non sono state rilevate differenze fra i due gruppi per quanto riguarda il tasso degli eventi emorragici.

“Il primo messaggio di questo studio è che una dose di carico di clopidogrel aggiustata in relazione al monitoraggio della sensibilità piastrinica riduce il tasso di trombosi dello stent a 30 giorni nei pazienti che presentano una ridotta sensibilità al farmaco, senza un aumento del rischio di emorragie”, ha concluso Paganelli.

Il secondo punto importante, sempre a detta di Paganelli, è che ora possiamo classificare i pazienti in tre diverse categorie e sappiamo che i pazienti definiti “resistenti” hanno bisogno di una dose di carico di clopidogrel nettamente superiore rispetto a quella utilizzata di consueto.
Per dare risalto all’ultimo punto importante di questo studio, Paganelli ha citato la celebre frase utilizzata in campagna elettorale dal neoeletto presidente degli USA Barack Obama: “Yes we can! Ora siamo in grado di identificare il range terapeutico per la terapia antiaggregante nei pazienti candidati a una PCI per evitare gli eventi cardiovascolari maggiori. Si apre una nuova era nella cardiologia interventistica”.

Ma alcuni aspetti restano non chiariti

E. Antman, USA

Elliot Antman, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, USA), discutendo i risultati di questo studio, si è congratulato con gli autori per il loro lavoro davvero innovativo, ma ha sottolineato che saranno necessari studi ulteriori per chiarire le modalità, l’accuratezza e la riproducibilità dei test di valutazione della sensibilità piastrinica al clopidogrel, nonché le variazioni che dovremo apportare al nostro attuale modo di procedere.

Antman ha ricordato che l’indice VASP è "piuttosto specifico" per la valutazione della sensibilità al clopidogrel. “Potremmo discutere se 50% costituisca il cutoff ideale, dal momento che siamo ancora nella fase di ricerca e sperimentazione circa l’utilizzo di questi test di aggregazione piastrinica; personalmente ritengo che non possiamo ritenere i test di valutazione della sensibilità piastrinica affidabili quanto, per esempio, il range dell’INR”, ha commentato durante la conferenza stampa di presentazione di questo studio. E ha poi aggiunto che saranno necessarie evidenze ulteriori prima che si possa raccomandare una nuova strategia di dosaggio per il carico di clopidogrel. “Abbiamo bisogno di maggiori informazioni circa le caratteristiche di questi test di laboratorio e circa le migliori modalità di utilizzo di questi esami”, ha detto. Proseguendo: “Un test di laboratorio deve correlare con gli eventi clinici, deve esprimere l’effetto della terapia in maniera esaustiva e deve risultare riproducibile quando applicato ad altri principi attivi della medesima classe farmacologica. Il trial GRAVITAS ci darà probabilmente ulteriori informazioni a riguardo.

Ma Antman ha anche suggerito che esistono diversi modi per ovviare all’inconveniente della variabile risposta al clopidogrel, il primo dei quali è costituito da una strategia che prevede la somministrazione “empirica” di un dosaggio più elevato, e ha ricordato che questa strategia è in corso di valutazione nel trial OASIS 7.

Antman ha concluso sottolineando che nuovi trattamenti in via di sviluppo potranno garantire una maggiore efficacia antiaggregante; ha citato in particolare il prasugrel, per il quale molti ritengono esistano ormai evidenze sufficienti per ottenere l’approvazione della FDA, e nuovi agenti sperimentali, come per esempio l’AZD6140 e l’agente disponibile per via ev cangrelor.