ELETTROFISIOLOGIA
L’alternanza dell’onda T nella stratificazione
del rischio di morte improvvisa

Theodore Chow, MD (Christ Hospital, Cincinnati, USA) illustrò i risultati del trial MASTER lo scorso anno, in occasione delle Scientific Sessions del congresso AHA 2007 e concluse la sua presentazione sostenendo che: “Il messaggio principale di questo studio è che la storia dell’alternanza dell’onda T (microvolt T-wave alternans [mTWA]) non sarà così semplice come noi tutti avremmo desiderato”.

I produttori del software per l’analisi non invasiva della mTWA speravano che questo test avrebbe consentito di selezionare i pazienti candidati all’impianto di un defibrillatore (implantable cardioverter defibrillator, ICD) in prevenzione primaria, individuando i soggetti a maggior rischio nell’ambito dell’ampia popolazione di individui con una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS).

Tuttavia, due studi prospettici pubblicati di recente – il trial MASTER (1) e il sottostudio sulla mTWA del trial Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) (2) – sollevano la questione del valore prognostico della mTWA per la previsione del rischio di morte cardiaca improvvisa (MCI). I dati di entrambi questi studi suggeriscono che un risultato “non negativo” del test della mTWA (per convenzione, con questa dizione si indicano i test con risultato positivo o indeterminato) non ha una correlazione significativa con il rischio aritmico come definito in ciascuno di questi studi. Tuttavia, entrambi i trial sembrano lasciare spazio a interpretazioni più sfumate. 

Una questione non chiara

M.R. Gold, USA

Considerati globalmente, i due trial “forniscono i migliori dati che abbiamo finora a disposizione per documentare che la mTWA non ha alcun ruolo nelle popolazioni di pazienti tipo SCD-HeFT o MADIT-2, vale a dire le popolazione che attualmente impiantiamo in prevenzione primaria”, ha sostenuto Michael R. Gold, MD (Medical University of South Carolina, Charleston, USA). Il test della mTWA non aggiunge nessuna informazione prognostica al criterio della FEVS finora utilizzato, ha detto, “per cui non è corretto negare questo trattamento ai pazienti che hanno un risultato negativo al test della mTWA.”

Gold è l’autore principale del sottostudio dello SCD-HeFT sulla mTWA, che è stato pubblicato sul numero di Circulation dell’11 novembre 2008 (disponibile online dal 27 ottobre). Il trial MASTER è stato pubblicato online il 3 novembre 2008 sul Journal of the American College of Cardiology, come anticipazione del numero dell’11 novembre.

A.B. Curtis, USA

“Si tratta di dati assolutamente solidi”, ha sostenuto Anne B. Curtis, MD (University of South Florida, Tampa, USA), peraltro non coinvolta in nessuno dei due studi. “Ritengo che l’alternanza dell’onda T abbia un valore limitato per la stratificazione del rischio di morte cardiaca improvvisa e non sia così utile come pensavamo che potesse essere in base ad alcuni studi precedenti”, ha detto la ricercatrice. I risultati dei due trial sono sostanzialmente sovrapponibili e lanciano un forte messaggio. “È davvero deludente, perché tutti attendiamo con ansia un marcatore di rischio che ci dia una chiara idea di chi ha davvero bisogno del defibrillatore e di chi può farne a meno”, ha concluso. 

P.S. Chan, USA

Anche Paul S. Chan, MD (St Luke’s Mid America Heart Institute, Kansas City, USA), autore di studi sulla mTWA e non coinvolto nei trial MASTER e SCD-HeFT, si è dichiarato sostanzialmente d’accordo con le affermazioni della Curtis. “La questione del ruolo della mTWA non è affatto chiara”, ha sostenuto. “I pazienti dello studio SCD-HeFT sono stati randomizzati al trattamento con ICD o all’assenza di tale trattamento, ma non sono stati randomizzati in relazione ai dati di mTWA. Al momento attuale, quindi, non esiste nessun trial randomizzato che abbia valutato direttamente l’alternanza dell’onda T”.

Trial “suggestivi”

D.S. Rosenbaum, USA

“Personalmente, la mia interpretazione è differente: ritengo che entrambi gli studi siano fortemente suggestivi di un potenziale ruolo della mTWA nella stratificazione del rischio”, ha detto David S. Rosenbaum, MD (Case Western Reserve University, Cleveland, USA), autore principale dello studio ABCD sulla mTWA.

Nel suo editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del sottostudio del trial SCD-HeFT (3), Rosenbaum sostiene che – dal momento che il test della mTWA è stato eseguito in un sottogruppo di 490 pazienti nell’ambito di tutta la popolazione di 2521 pazienti randomizzata nel trial SCD-HeFT, alcuni dei quali hanno ricevuto un ICD, mentre altri no – si potrebbe dimostrare che la predizione del rischio di MCI da parte della mTWA è tempo-dipendente. Egli infatti osserva che le conclusioni negative di Gold e colleghi si basano sul rischio aritmico del periodo di follow-up.

Nello studio SCD-HeFT, il punto di separazione delle curve di sopravvivenza dei pazienti con e senza un ICD segna la comparsa del “fenotipo MCI”, dal momento che l’unica modalità di morte che l’ICD può prevenire è la MCI. Rosenbaum nota che tali curve si separano dopo 18-24 mesi, che è all’incirca il medesimo intervallo di tempo in cui i risultati del test della mTWA diventano significativamente predittivi di eventi aritmici.

“Questi sono precisamente i risultati che ci dovremmo attendere se l’alternanza dell’onda T fosse correlata alla suscettibilità alla morte cardiaca improvvisa”. Gli autori del sottostudio del trial SCD-HeFT non hanno colto questo aspetto dell’effetto tempo-dipendente perché “si sono focalizzati sul tasso di eventi globale per l’intero periodo di tempo di follow-up”, ha scritto Rosenbaum. “Esiste una netta correlazione fra l’alternanza dell’onda T e il fenotipo aritmico”.
Chow ha sostenuto che i risultati del MASTER sono chiari, nel senso che non esistono differenze fra i pazienti con mTWA negativa e quelli con mTWA non negativa per quanto riguarda l’endpoint primario di eventi legati a tachiaritmie ventricolari (ETV), e sono sovrapponibili alle conclusioni del sottostudio del trial SCD-HeFT. Tuttavia, egli ha sottolineato anche che lo studio MASTER ha documentato che i dati di mTWA predicevano la mortalità, dato interessante, dal momento che è stato tradizionalmente ritenuto che l’alternanza dell’onda T riflettesse solo anomalie del substrato elettrico miocardico e quindi potesse predire solo gli eventi aritmici. Chow ha dichiarato che ritiene possibile che una mTWA patologica possa associarsi a caratteristiche cliniche di un rischio aumentato, non necessariamente aritmico, ma si tratta di una ipotesi di lavoro tutta ancora da dimostrare.

MASTER e SCD-HeFT: risultati e problematiche aperte
Il trial MASTER è stato eseguito presso 50 centri negli USA e ha arruolato 575 pazienti con un’indicazione MADIT-2 all’impianto di un ICD, essenzialmente una FEVS </= 30% dopo un IM. Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla valutazione della mTWA prima dell’impianto e sono poi stati seguiti per una media di due anni. Il test della mTWA è risultato negativo nel 37% dei pazienti e non negativo nel 63%: in quest’ultimo gruppo, era compreso un 12% di risultati indeterminati, che è fra le più basse percentuali di risultati indeterminati mai documentate in uno studio sulla mTWA.

L’interpretazione dei dati del MASTER è complicata dall’utilizzo dell’endpoint surrogato ETV, come sottolineato da Chan: “Non possiamo sapere quanti di questi pazienti sarebbero realmente morti se non fossero stati portatori di un ICD e quanti invece avrebbero semplicemente presentato un’aritmia con sblocco spontaneo. È stato ipotizzato che si possa considerare un decesso ogni due o tre shock di ICD, ma nessuno può stabilire un tale cut-off con certezza”.

I 490 pazienti del sottostudio del trial SCD-HeFT, tutti con una FEVS </=35% e provenienti da 37 diversi centri clinici, avevano una mTWA negativa nel 22% dei casi e un test non negativo nel restante 78% dei casi; i risultati non negativi includevano un 41% di test indeterminati, tasso decisamente fra i più elevati nell’ambito degli studi della mTWA finora eseguiti. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 30 mesi.

Rosenbaum ha concluso che “sulla base dei dati di studi osservazionali condotti in maniera adeguata, possiamo sostenere che l’alternanza dell’onda T costituisce un metodo scientificamente valido per aiutarci a identificare sottogruppi di pazienti a basso o alto rischio in determinate circostanze in cui il beneficio dell’ICD appare incerto. Questo è per esempio il caso di comorbilità significative, come per esempio neoplasie, diabete, pneumopatie o riluttanza all’impianto di un dispositivo solo per ragioni preventive”.

Chow ha concluso che “è evidente la necessità di studi ulteriori per valutare se si possa e si debba utilizzare l’alternanza dell’onda T”. Si è detto d’accordo con Rosenbaum sul valore di questo test in quei pazienti che sono al limite dell’indicazione all’impianto dell’ICD, per esempio per la compresenza di patologie significative o per la riluttanza del paziente stesso ad accettare l’impianto di questo dispositivo. “In questi pazienti, trovo che non sia irragionevole utilizzare l’alternanza dell’onda T come una parte dell’informazione globale necessaria per discriminare fra coloro che avranno maggiori o minori probabilità di morire. I medici sono chiamati a utilizzare il risultato di questo test insieme al proprio giudizio clinico e agli altri dati strumentali che hanno a disposizione per indicare al singolo paziente ciò che è meglio. Penso che l’alternanza dell’onda T vada considerata semplicemente come un test fra gli altri disponibili in questo senso. Probabilmente talvolta ci aspettiamo troppo da esami come questo”.

Bibliografia
1) Chow T, Kereiakes DJ, Onufer J, et al. Does microvolt T-wave alternans testing predict ventricular tachyarrhythmias in patients with ischemic cardiomyopathy and prophylactic defibrillators? The MASTER (Microvolt T Wave Alternans Testing for Risk Stratification of Post-Myocardial Infarction Patients) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:1607-1615. http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/52/20/1607)
2) Gold MR, Ip JH, Costantini O, et al. Role of microvolt T-wave alternans in assessment of arrhythmia vulnerability among patients with heart failure and systolic dysfunction: primary results from the T-Wave Alternans Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial substudy. Circulation 2008; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.748962. http://circ.ahajournals.org.
3) Rosenbaum DS. T-wave alternans in the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial population. Signal or noise? Circulation 2008; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.818286. http://circ.ahajournals.org.