SINDROMI CORONARICHE ACUTE
Un nuovo inibitore del fattore Xa: il rivaroxaban passa in fase 3 per le SCA

Un trial di fase 2 con un nuovo inibitore del fattore Xa per via orale, il rivaroxaban, ha dimostrato la fattibilità di una triplice terapia per i pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), con l’aggiunta di questo agente ad aspirina e clopidogrel. Tuttavia, è stato documentato un aumento degli eventi emorragici dose-dipendente con questo approccio, in base a quanto riferito da C. Michael Gibson, MD (Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA), che ha presentato i dati dell’ATLAS ACS-TIMI 46 durante le Scientific Sessions AHA 2008.

E.M. Hylek, USA

Durante la conferenza stampa di presentazione dello studio, Elaine M. Hylek, MD (Boston University Medical Center, USA), ha definito il trial “fantastico, ambizioso e responsabile” e si è congratulata con i ricercatori per i loro sforzi nel tentativo di “identificare il miglior bilancio rischi/benefici a mano a mano che andiamo avanti verso l’era della triplice terapia”. 

Il trial ATLAS ACS-TIMI 46 ha identificato due dosaggi del rivaroxaban – 2,5 mg e 5 mg due volte al giorno –che saranno ulteriormente valutati in un trial di fase 3, in base a quanto riferito da Gibson. È previsto che questo studio inizi entro 6 mesi e arruoli fino a 16.000 pazienti e la sua durata è stata stimata intorno a 33 mesi.

Raymond Gibbons, MD (Mayo Clinic, Rochester, USA), commentando i dati  dell’ ATLAS ACS-TIMI 46, ha detto: “Alla fine, il successo del rivaroxaban dipenderà dal bilancio fra rischi e benefici, cosa che non è possibile al momento stabilire sulla base di questo piccolo studio di fase 2. Dobbiamo necessariamente aspettare i dati di fase 3”.

Il rivaroxaban è uno dei numerosi anticoagulanti orali in corso di sviluppo e valutazione che si spera possano sostituire il warfarin. L’indicazione principale di questi agenti è la prevenzione della tromboembolia venosa dopo un intervento chirurgico, ma tali farmaci trovano grande spazio anche per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale e, come in questo studio, per il trattamento delle SCA. Il warfarin non è mai stato usato in questo ambito clinico per la difficoltà di mantenere i pazienti nel range di INR terapeutico. 

Il number needed to treat con il rivaroxaban è 63
Gibson ha descritto in dettaglio il trial di fase 2 ATLAS ACS-TIMI 46, in cui 3491 pazienti con una SCA recente (stabilizzati 1-7 giorni dopo l’evento indice) sono stati trattati con la sola aspirina (n=761) o con aspirina più clopidogrel (n=2730), a seconda delle preferenze del medico curante. I pazienti sono stati quindi randomizzati a placebo o rivaroxaban a diversi dosaggi (5 mg, 10 mg o 20 mg per una volta al giorno o 2,5 mg, 5 mg o 10 mg per due volte al giorno) e trattati in questo modo per sei mesi.

Lo scopo principale dello studio era l’identificazione delle dosi di rivaroxaban meglio tollerate nel trattamento della SCA, da valutare successivamente in un trial di fase 3 di maggiori dimensioni. Gibson ha sottolineato che è molto rassicurante il dato di un’assenza di danno epatico in relazione al farmaco.

Sebbene questo studio non avesse una potenza sufficiente per consentire di trarre considerazioni sull’efficacia del rivaroxaban, sono stati ugualmente presentati dati a questo proposito. Il tasso di morte/IM/ictus/ischemia grave al punto da rendere necessaria la rivascolarizzazione era del 7% nel gruppo in placebo a 7 mesi, rispetto al 5,6% nel gruppo assegnato al trattamento attivo con rivaroxaban, differenza non significativa (HR 0,79, p=0,10).

Tuttavia, l’endpoint secondario di efficacia che comprendeva morte/IM/ictus era pari al 5,5% nei pazienti del gruppo di controllo, rispetto al 3,9% dei pazienti assegnati al rivaroxaban, e questa differenza era significativa (HR 0,69, p=0,028). In pratica, Gibson ha notato che la riduzione del rischio assoluto era pari all’1,6%, con un number needed to treat di 63.

Ma il prasugrel annulla il beneficio del rivaroxaban?
Gibson ha spiegato che i pazienti in terapia con la sola aspirina e quelli in aspirina più clopidogrel costituivano in realtà due popolazioni differenti. I soggetti in sola aspirina erano più anziani, avevano con maggiore probabilità diabete e/o un IM pregresso e avevano più frequentemente una storia di pregressa rivascolarizzazione coronarica percutanea rispetto ai soggetti in doppia antiaggregazione.

Per questi motivi, i ricercatori hanno valutato i due gruppi separatamente. Nei pazienti che assumevano la sola aspirina più il rivaroxaban (alla dose di 2,5 mg o 5 mg per due volte al giorno), il tasso dell’endpoint morte/IM/ictus è risultato pari all’11,9% nel gruppo di controllo, rispetto al 6,6% del gruppo assegnato al  rivaroxaban (HR 0,54, p=0,08). Questo beneficio veniva controbilanciato da un tasso di emorragie maggiori secondo la definizione TIMI pari all’1,2% nei pazienti assegnati al nuovo inibitore del fattore Xa rispetto allo 0% dei soggetti del gruppo di controllo (p=0,17).

Passando al gruppo in aspirina più clopidogrel, il medesimo endpoint (morte/IM/ictus) con i medesimi dosaggi di rivaroxaban è risultato pari al 3,8% per il gruppo in placebo, rispetto al 2,0% dei soggetti che assumevano il farmaco (HR 0,55, p=0,09). Il tasso di emorragie maggiori TIMI era pari all’1,2% nei pazienti in rivaroxaban, rispetto allo 0,2% dei pazienti in placebo (p=0,03) in questo gruppo in doppia antiaggregazione. La riduzione del rischio assoluto con questo nuovo farmaco era pari all’1,8% in questo gruppo di pazienti.
Il gruppo di esperti che ha commentato la presentazione dell’ATLAS ACS-TIMI 46, ha chiesto a Gibson se – dal momento che il tasso di eventi è risultato di gran lunga inferiore nei pazienti in doppia antiaggregazione – è ragionevole pensare che una tienopiridina più potente, come per esempio il prasugrel (in attesa di approvazione), possa annullare il beneficio del rivaroxaban.

“Quando si aggiunge il clopidogrel all’aspirina [in questo contesto], si ha una riduzione degli eventi pari al 20%”, ha commentato Gibson. “Il prasugrel non è stato studiato in questo trial”, ha aggiunto, e ha concluso che solo i risultati di uno studio di fase 3 potranno darci un’idea più chiara dell’entità della riduzione del rischio con il rivaroxaban nelle SCA.

È necessaria la triplice terapia
La Hylek, nella sua discussione, ha commentato che nelle SCA è necessaria la triplice terapia, perché il tasso di morte e reinfarto è pari al 5%-10% e un altro 5%-10% di pazienti andrà incontro al decesso o a un nuovo IM entro un mese dall’episodio acuto.

“Ancora, il tasso degli eventi morte/IM resta alto a un  anno nonostante le procedure di rivascolarizzazione percutanea e la doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel,” ha notato, aggiungendo che anche altri trial,  come per esempio il WARIS-2 sul warfarin e l’ESTEEM sullo ximelagatran hanno già dimostrato la validità del concetto della triplice terapia.

Lodando gli sforzi del gruppo dell’ATLAS ACS-TIMI 46, la Hylek ha tuttavia sottolineato alcuni aspetti problematici di questo studio. “I pazienti con un aumento del rischio emorragico sono stati esclusi, il che significa aver arruolato pazienti a basso rischio dal punto di vista delle complicanze emorragiche”, ha ricordato. Ancora: la funzione renale dei pazienti inclusi era “piuttosto buona” e i pazienti con SCA in questo trial erano mediamente di 10 anni più giovani rispetto alle popolazioni tradizionali di studi sull’argomento. La Hylek ha anche criticato i criteri TIMI utilizzati per la definizione delle emorragie maggiori e minori, sostenendo che la classificazione delle emorragie della  International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) è preferibile.

In conclusione, la Hylek ha sostenuto che questo trial documenta “una tendenza verso un aumento dell’efficacia con il rivaroxaban, ma al prezzo di un aumento del rischio emorragico dose-dipendente”, per cui si impone, a suo parere, una documentazione più precisa degli eventi emorragici. “È incredibilmente importante che tutti i ricercatori in tutto il mondo adottino definizioni uniformi per la presentazione dei dati dei trial clinici. Questo faciliterà a pazienti e medici il compito di valutare in maniera più precisa i benefici e i rischi di tali agenti”.