CARDIOLOGIA CLINICA
Celecoxib: nuovi dati utili per guidarne la prescrizione

S.D. Solomon, USA

Una nuova metanalisi di 6 studi clinici randomizzati sull’inibitore della COX-2 celecoxib viene in aiuto ai medici che intendono prescrivere questo farmaco. Il Dott. Scott D. Solomon (Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA) ha presentato le conclusioni di un’analisi di sicurezza eseguita utilizzando i dati di questi 6 studi nella sessione odierna dei “Late-breaking clinical trials” congresso ACC.08 ed è anche il primo autore della pubblicazione relativa (Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in six randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation 2008;published online).

Solomon e colleghi hanno documentato differenze significative nel rischio di eventi avversi cardiovascolari in rapporto alla dose di celecoxib assunta e in rapporto anche al rischio cardiovascolare di base presentato dai pazienti: in pratica, i pazienti con un elevato rischio cardiovascolare di base erano quelli a maggior rischio di eventi avversi legati a questo farmaco. “Questi dati dovrebbero rassicurarci circa la possibilità di prescrivere il celecoxib ai pazienti con un rischio cardiovascolare molto basso. Questa metanalisi costituisce un’indicazione di quali pazienti siano candidati all’assunzione del celecoxib in sicurezza” ha sostenuto Solomon. “In base ai dati, il rovescio della medaglia è che dobbiamo utilizzare una cautela estrema nella prescrizione del celecoxib ai pazienti che presentano elevato un rischio cardiovascolare di base. Questi dati supportano la recente presa di posizione dell’AHA, in base alla quale i medici dovrebbero prescrivere la dose minima di celecoxib che sia possibile, soprattutto nei pazienti a più alto rischio”.

I particolari dello studio
Entrando nel dettaglio dello studio, Solomon ha ricordato che esso è stato finanziato dal National Cancer Institute ed è stato eseguito con lo scopo di comprendere quale sia il profilo di rischio cardiovascolare associato con l’utilizzo a lungo termine del celecoxib, che resta l’inibitore della COX-2 più diffuso nel mondo e l’unico commercializzato negli USA.

In totale, 7950 pazienti hanno assunto il celecoxib in uno dei seguenti dosaggi (400 mg per una volta al giorno, 200 mg per due volte al giorno o 400 mg per due volte al giorno). Con un follow-up di 16.070 anni-paziente, Solomon e colleghi hanno calcolato l’hazard ratio per tutti i regimi di dose combinati e gli hazard ratio individuali per ciascun dosaggio. Hanno anche valutato se il rischio correlato al celecoxib fosse in relazione al rischio cardiovascolare di base del singolo paziente, valutato mediante il punteggio di Framingham modificato: i pazienti sono risultati a basso rischio per il 28%, a rischio moderato per il 27% e a rischio elevato per il 45%.

Tutti gli eventi cardiovascolari sono stati giudicati in cieco a partire dalle cartelle originali dei pazienti e l’endpoint primario era una combinazione di morte cardiovascolare, IM, ictus, scompenso cardiaco ed eventi tromboembolici.
Sfortunatamente, questo studio non ha valutato il dosaggio di 200 mg una volta al giorno, che è il dosaggio utilizzato dall’80-90% dei pazienti, in quanto gli studi inclusi nella metanalisi non prevedevano tale dose.

L’hazard ratio per l’endpoint composito di tutte le dosi testate è risultato pari a 1,6. Il rischio è risultato minimo per la dose di 400 mg una volta al giorno, intermedio per la dose di 200 mg per due volte al giorno, con un aumento di quasi il doppio degli eventi cardiovascolari avversi, e massimo per la dose di 400 mg due volte al giorno, che ha comportato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cardiovascolari avversi. Il rischio del celecoxib era indipendente dall’utilizzo dell’aspirina e non è stata documentata nessuna variazione dell’effetto in rapporto a nessuno dei sottogruppi prespecificati. 

L’importanza di valutare correttamente il profilo di rischio CV del paziente 

R. Gibbons, USA

Il Dott. Raymond Gibbons (Mayo Clinic, Rochester, USA) ha commentato: “Si tratta di uno studio importante che documenta che il rischio legato a questo farmaco dipende dal rischio cardiovascolare di base del singolo paziente, nonché dalla dose del farmaco”. Un altro aspetto interessante di questo studio è la significativa interazione fra queste due caratteristiche, dato non sottolineato a sufficienza da Solomon. “Non sono importanti solo la dose e il rischio basale considerati singolarmente, ma l’interazione fra i due è ancora più importante, in quanto una caratteristica potenzia l’altra. Per esempio, nei pazienti che hanno un rischio basale estremamente ridotto, la dose del farmaco non ha importanza”. Alla domanda su come mai questo aspetto non fosse stato evidenziato nella presentazione, Gibbons ha risposto che gli “autori erano ben consapevoli di parlare davanti a una platea poco interessata a raccogliere un messaggio di questo genere”.

In pratica, a detta di Gibbons, il punto è che la maggior parte dei cardiologi ha a che fare con pazienti che presentano “un elevato rischio cardiovascolare di base ed è semplicemente rassegnata a non utilizzare il celecoxib”. Gibbons ha notato che questi dati rafforzano le linee-guida AHA e ha sottolineato infine l’importanza anche della volontà del paziente. “Ci sono pazienti che presentano dolori articolari molto intensi e non sensibili ad altri antidolorifici; in casi di questo genere, il medico - dopo aver discusso in maniera il più possibile esaustiva i potenziali rischio del celecoxib con il paziente – può lasciare la scelta al paziente stesso. Ci sono individui che hanno un dolore così forte che preferiscono affrontare il rischio in maniera consapevole”.

Un’indicazione rassicurante per i pazienti a basso rischio
“La somministrazione del celecoxib una sola volta al giorno sembra più sicura rispetto all’assunzione per due volte al giorno” ha commentato Solomon, il quale ha ricordato che ciò potrebbe essere dovuto alla soppressione della prostaciclina, che dura circa 12 ore, e ha anche ipotizzato un meccanismo biologico differente per questi due regimi terapeutici. Ha concluso comunque che si tratta solo di ipotesi, ma non abbiamo certezze riguardo questo punto.

Nella conferenza stampa in cui sono stati discussi i risultati, il Dott. Steve Nissen (Cleveland Clinic Foundation, USA) si è detto rassicurato dai dati relativi al dosaggio di 400 mg una volta al giorno.

Nissen è il ricercatore principale del trial PRECISION, che sta arruolando 20.000 pazienti affetti da osteoartrite o artrite reumatoide e con un elevato rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori per randomizzarli a ibuprofene, naprossene o celecoxib (200 mg una volta al giorno); i risultati di questo studio saranno disponibili nel 2011. Nissen si è detto inoltre soddisfatto di aver scelto la dose di 200 mg una volta al giorno, “che è poi quella che assume l’80-90% dei pazienti in terapia con il celecoxib”.

Solomon ha poi concluso la discussione: “Il trial PRECISION ci aiuterà sicuramente a orientarci meglio su quale di queste opzioni di trattamento sia la migliore”.

Le slide dello studio