Aterosclerosi e diabete
Lo studio PERISCOPE: il pioglitazone previene
la progressione dell’aterosclerosi coronarica
nei diabetici di tipo 2

Un nuovo studio sul pioglitazone suggerisce che questo farmaco è in grado di prevenire la progressione dell’aterosclerosi e di indurre un miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolari nell’arco di 18 mesi rispetto alla glimepiride; si tratta del trial Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation (PERISCOPE), che è stato presentato all’ACC.08 e ha sollevato nuove domande su quali siano le migliori modalità di riduzione del livelli glicemici nei pazienti affetti da diabete di tipo 2.

S. Nissen, USA

Il Dott. Steven Nissen (Cleveland Clinic, USA), che ha presentato i risultati di questo studio nella odierna sessione dei “Late-breaking clinical trials”, ha definito “un’autentica sorpresa” i risultati del trial. I risultati del PERISCOPE sono stati pubblicati anche online sul Journal of the American Medical Association il 31 marzo [Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski L, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. JAMA 2008; DOI:10.1001/jama.299.13.1561. JAMA 2008;299(13):(doi:10.1001/jama.299.13.1561)].

Tutti gli occhi puntati sul PERISCOPE
543 pazienti affetti da diabete di tipo 2 sono stati sottoposti a IVUS delle arterie coronarie e sono stati poi randomizzati a glimepiride (1-4 mg) o pioglitazone (15-45 mg) per 18 mesi, momento in cui veniva ripetuto l’IVUS delle coronarie. Il volume medio dell’ateroma è risultato ridotto di una percentuale pari allo 0,16% nei soggetti trattati con il pioglitazone, mentre è risultato aumentato dello 0,73% nei pazienti trattati con la glimepiride. Quando l’analisi è stata ripetuta comprendendo i pazienti che non avevano completato lo studio, sono stati confermati un aumento per la glimepiride e una riduzione per il pioglitazone. Entrambi questi farmaci hanno ridotto l’emoglobina glicata e l’insulinemia a digiuno, sebbene l’effetto del pioglitazone su questi endpoint sia risultato statisticamente superiore. Il pioglitazone, inoltre, ha indotto modificazioni statisticamente significative dei livelli di HDL e di trigliceridi.

Gli eventi avversi documentati in questo studio erano nettamente differenti per i due gruppi. Un maggior numero di pazienti in trattamento con la glimepiride ha sviluppato ipoglicemia e angina, mentre i soggetti trattati con il pioglitazone avevano una maggiore probabilità di presentare edema, aumento di peso e fratture.

“Ciò che sapevamo finora era che i soggetti che assumono uno dei più diffusi farmaci ipoglicemizzanti – la glimepiride, una sulfonilurea – presentano una inequivocabile progressione dell’aterosclerosi coronarica, come documentato mediante ecografia endovascolare (IVUS)” ha detto Nissen. Al termine di questo studio, il pioglitazone ha comportato una riduzione di entità limitata delle placche aterosclerotiche coronariche, con una differenza fra questi due trattamenti altamente significativa dal punto di vista statistico. “È la prima volta che uno studio sul diabete documenta un rallentamento della progressione dell’aterosclerosi coronarica” ha ancora detto Nissen.

Il quale ha poi sottolineato che, “se è vero che nessuno studio da solo può modificare la pratica clinica”, è “ancora più vero che ciò non può accadere per uno studio che ha un endpoint surrogato, come è in questo caso la progressione dell’aterosclerosi coronarica valutata mediante l’IVUS”. Il PERISCOPE non ha valutato l’impatto del pioglitazone sugli eventi clinici. Tuttavia, Nissen ha sottolineato anche che “i risultati di questo trial giungono dopo il PROACTIVE, che ha documentato una riduzione non significativa del 10% dell’endpoint primario”, costituito da tutti gli eventi macrovascolari, e una riduzione significativa del 16% dell’enpoint secondario, costituito da morte, IM e ictus con il pioglitazone. “Penso che la totalità delle informazioni a nostra disposizione suggerisca che il pioglitazone ha effetti positivi, anche se il PERISCOPE da solo non può rispondere a tutte le domande” ha concluso.

R. Blumenthal, USA

Commentando lo studio, il Dott. Roger Blumenthal (John Hopkins University, Baltimore, USA) ha messo in guardia la comunità medica nei confronti del rischio di esagerare i risultati di uno studio clinico di imaging di dimensioni limitate che ha peraltro fallito il suo obiettivo di dimostrare un miglioramento dell’endpoint primario. “Abbiamo bisogno di dati ulteriori. Le evidenze disponibili al momento non sono sufficienti per modificare le linee-guida attuali” ha detto.

Diversi ricercatori hanno commentato che le variazioni assolute della progressione dell’aterosclerosi sono limitate, concetto che Nissen ha rifiutato. Ha citato una ricerca in corso presso il suo istituto che sta valutando gli eventi clinici negli studi con le statine in relazione ai dati IVUS. “Posso dirvi che variazioni intorno allo 0,8-1,0% sono associate con una riduzione sostanziale di endpoint clinici importanti. Le differenze che abbiamo osservato con il pioglitazone sono veramente solide dal punto di vista statistico e dovranno necessariamente tradursi in un beneficio clinico” ha detto Nissen.

L’editoriale di accompagnamento al lavoro, pubblicato sempre su JAMA, a firma dei Dott. P. Gabriel Steg (Centre Hospitalier Bichat-Claude Bernard, Paris, Francia) e Michel Marre (Universite Paris VII, Francia), sottolinea che, sebbene limitato, l’effetto del pioglitazone “è nel range di quanto è stato osservato con terapie per le quali è stato dimostrato un impatto favorevole sulla prognosi cardiovascolare, come le statine ad alto dosaggio”. 

S. Yusuf, Canada

Commentando questo studio, il Prof. Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, Canada) ha sottolineato l’elevata incidenza di fratture che è stata documentata (3% dei pazienti in pioglitazone). “Si tratta di un dato preoccupante; per quanto affidabile un endpoint surrogato possa essere e per quanto esso possa risultare correlato agli eventi clinici che si è interessati a valutare, esistono altri eventi avversi che vanno tenuti in debito conto e devono entrare a far parte della valutazione di un bilancio globale rischi/benefici” ha detto Yusuf.

Un’occhiata al futuro
Dopo la presentazione di Nissen, uno dei moderatori della sessione, il Dott. Greg Brown (University of Washington, USA), ha chiesto se questi dati avessero modificato la sua opinione sui glitazoni come classe farmacologica, comprendendo il rosiglitazone, i cui effetti negativi erano stati evidenziati dallo stesso Nissen in una metanalisi del 2007.

Il ricercatore ha risposto che, sebbene tecnicamente appartenenti alla medesima classe farmacologica, il rosiglitazone e il pioglitazone agiscono su geni differenti: “Hanno entrambi effetto su un gruppo di geni coinvolto nella riduzione della glicemia, ma hanno effetti straordinariamente differenti: si tratta di due agenti che andranno studiati separatamente e indipendentemente”.

Nella conferenza stampa, Nissen ha riconosciuto di non essere ancora in grado di spiegare il meccanismo attraverso cui il pioglitazone alteri la progressione dell’aterosclerosi, anche se i suoi effetti su pressione arteriosa, assetto lipidico e PCR costituiscono candidati validi. “Ciò che questo studio ci dice è che dobbiamo andare avanti progettando un trial clinico di confronto diretto fra diverse strategie di trattamento del diabete in termini di eventi clinici” ha detto. “Ormai è passato il tempo in cui giudicavamo l’efficacia di un farmaco ipoglicemizzante semplicemente in rapporto alla sua capacità di ridurre la glicemia a digiuno. Lo scopo del trattamento ipoglicemizzante deve essere la prevenzione delle complicanze del diabete, specialmente quelle più gravi, fra cui la malattie cardiovascolari, che uccidono il 75% dei soggetti diabetici”.

Le slide dello studio