rischio Cardiometabolico
Lo studio HYVET: abbassare la PA comporta una riduzione degli ictus fatali e della mortalità globale negli anziani

Uno dei trial clinici presentati all’ACC.08 documenta che il trattamento antiipertensivo con il diuretico indapamide, con o senza l’aggiunta del perindopril, riduce in maniera significativa l’ictus fatale, la mortalità globale e lo scompenso cardiaco nei pazienti di età uguale o superiore a 80 anni, sebbene l’endpoint primario, costituito dall’ictus fatale o non fatale, non abbia raggiunto la significatività statistica.

Questo trial, definito Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET), è stato interrotto nell’Agosto 2007 su indicazione del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza dello studio, quando è diventato evidente che il trattamento si associava con una riduzione dell’ictus e della mortalità globale. La fine dello studio era prevista per il 2009.

Le conclusioni di questo trial sono state anche pubblicate online sul New England Journal of Medicine (Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients aged 80 years and older. N Engl J Med 2008; DOI:10.1056/nejmoaO801369), in coincidenza con la presentazione dello studio al meeting dell’ACC.

“Una pressione arteriosa elevata è comune nei soggetti di età uguale o superiore agli 80 anni, un segmento di popolazione in continua crescita” dicono il Dott. Nigel S. Beckett (Imperial College London, UK) e colleghi nel loro lavoro.

“Lo studio HYVET fornisce un’evidenza unica che il trattamento anti-ipertensivo basato sull’indapamide, a rilascio sostenuto, con o senza il perindopril, nella popolazione molto anziana, fino a raggiungere valori target di pressione arteriosa pari a 150/80 mmHg, ha effetti positivi e si associa con una riduzione del rischio di morte per ictus, di morte per tutte le cause e di scompenso cardiaco”.

Incertezze circa i benefici negli anziani
Gli autori scrivono che, nonostante l’evidente beneficio globale legato alla riduzione della pressione arteriosa in termini di prevenzione dell’ictus e di altri eventi vascolari, non è ancora chiaro se il trattamento degli ultraottantenni ipertesi comporti un beneficio. Una metanalisi precedente che ha tentato di rispondere a questa domanda ha suggerito che la riduzione del rischio di ictus osservata in rapporto al trattamento, pari al 36%, potrebbe essere annullata dagli eventi avversi, con un aumento addirittura del rischio di morte pari al 15% (p=0,05).

In realtà, i risultati della fase pilota dell’HYVET erano in sintonia con questa metanalisi e avevano documentato una riduzione del rischio di ictus, con un probabile aumento della mortalità per tutte le cause, al punto che “per ogni ictus prevenuto, si riscontrava un decesso da una causa qualunque diversa dall’ictus” hanno scritto gli autori.

“Nello studio principale, abbiamo cercato di fare chiarezza su punti ancora incerti riguardo i benefici e i rischi relativi del trattamento antiipertensivo negli ultraottantenni” scrivono ancora gli autori.

I ricercatori hanno arruolato 3845 pazienti di età uguale o superiore a 80 anni in Europa, Cina, Australia e Tunisia, e li hanno randomizzati al diuretico indapamide (1,5 mg dei una formulazione a rilascio sostenuto) o al placebo corrispondente. Di base, i pazienti avevano una pressione arteriosa sistolica ripetutamente uguale o superiore a 160 mmHg. Poteva essere aggiunto l’ACE-inibitore perindopril (2 o 4 mg) o il placebo corrispondente per raggiungere una PA sistolica target pari a 150/80 mmHg.
L’endpoint primario era costituito dall’ictus fatale o non fatale. Di base, i pazienti assegnati al gruppo di trattamento a al gruppo di controllo avevano le medesime caratteristiche, con un’età media di 83,6 anni e una pressione arteriosa media in posizione seduta di 173,0/90,8 mmHg. L’11,6% dei pazienti aveva una storia di malattie cardiovascolari. A due anni, è stata documentata una differenza di 15,0/6,1 mmHg della pressione arteriosa misurata in posizione seduta fra i due gruppi di trattamento. Il 19,9% dei pazienti assegnati al placebo e il 48,0% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento avevano raggiunto a due anni la PA target; si tratta di una differenza statisticamente significativa.

In un’analisi “intention-to-treat”, l’endpoint primario è risultato ridotto del 30% nel gruppo assegnato al trattamento attivo, sebbene questo dato non abbia raggiunto formalmente la significatività statistica. “Questo dato equivale a 11 ictus prevenuti per 1000 pazienti trattai per due anni o un ictus prevenuto per 94 pazienti trattati per due anni” hanno scritto gli autori. Che hanno aggiunto: “i benefici del trattamento cominciavano a essere evidenti già a un anno”. 

Il trattamento è risultato associato anche con una riduzione del 39% del tasso di morte per ictus, una riduzione del 21% del tasso di morte per tutte le cause, una riduzione non significativa del 23% del tasso di morte per cause cardiovascolari e una riduzione del 64% del tasso di scompenso cardiaco. Se i dati relativi all’ictus sono assolutamente in linea con la metanalisi precedente e lo studio pilota, Beckett et al. scrivono che “la riduzione della mortalità per tutte le cause costituisce un risultato nuovo e inatteso”.  

Nel gruppo in trattamento attivo sono stati osservati meno effetti avversi rispetto al gruppo di controllo, con 358 vs 448 eventi (p=0,001); solo tre eventi nel gruppo in placebo e due nel gruppo in trattamento attivo sono stati classificati dai ricercatori come correlati al farmaco in studio. “Non sono state rilevate differenze fra i gruppi per quanto riguarda variazioni della kaliemia, della uricemia, della glicemia o della creatininemia nei due anni di follow-up” hanno sottolineato gli autori.

I ricercatori concludono che l’HYVET supporta una pressione arteriosa target di 150/80 mmHg, “dal momento che questo livello è stato raggiunto in circa il 50% dei pazienti di questo trial a due anni. Resta da stabilire se sia positiva una riduzione ulteriore”.

Ottant’anni non sono troppi per iniziare la terapia

J.B. Kostis, USA

Nell’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione dell’HYVET, (NEJMe0801709) il Dott. John B. Kostis (Robert Wood Johnson Medical School, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, USA) sottolinea che l’assenza di dati conclusivi circa la necessità di trattare l’ipertensione negli ultraottantenni si riflette nelle attuali linee-guida statunitensi ed europee.

“L’HYVET pone la domanda se sia utile trattare l’ipertensione nei pazienti molto anziani e fornisce preziose indicazioni ai medici e a coloro che redigono le linee-guida” scrive Kostis. “A un follow-up mediano di 1,8 anni, è stata documentata una riduzione significativa e clinicamente rilevante del tasso di morte per tutte le cause e di scompenso cardiaco fatale e non fatale”.

Sebbene la riduzione del rischio di ictus non abbia raggiunto la significatività statistica formale nell’analisi “intention-to-treat”, egli nota che “lo studio è stato interrotto precocemente per ragioni etiche in seguito alle indicazioni del comitato indipendente di controllo, che ha rilevato un beneficio significativo del trattamento attivo rispetto al placebo riguardo la morte per tutte le cause. Sebbene sfortunatamente non siano state fissate a priori regole chiare per l’interruzione dello studio, sarebbe stato comunque difficile proseguirlo in presenza di un effetto evidente sulla mortalità globale”.

La pratica clinica si è finora basata su evidenze incomplete e ipotesi, conclude Kostis. “Agli autori dell’HYVET vanno le mie congratulazioni per la loro perseveranza, che è stata infine premiata dall’essere riusciti a dimostrare l’effetto favorevole del trattamento dell’ipertensione nei soggetti molto anziani”.

Le slide dello studio