Dislipidemia e rischio Cardiometabolico
I risultati dell’ENHANCE pubblicati, presentati,
discussi e dibattuti: gli esperti riflettono su quale sia
il loro esatto significato

Questo trial è stato oggetto di notevoli controversie e ha attratto su di sé anche l’attenzione del Congresso degli Stati Uniti: finalmente l’ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) è stato presentato all’ACC.08 /i2 Summit-SCAI.

J. Kastelein, Paesi Bassi

Gli autori dello studio, guidati dal Dott. John Kastelein (Academic Medical Center, Amsterdam, Paesi Bassi), hanno valutato l’efficacia dell’associazione ezetimibe/simvastatina (EZE/SIMVA) in pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH) e hanno documentato che tale associazione non è superiore rispetto alla monoterapia con simvastatina (SIMVA) per diversi endpoint surrogati. Non sono state rilevate differenze significative fra EZE/SIMVA e sola SIMVA in termini di modificazione dell’indice intima-media thickness (IMT) nonostante una riduzione significativamente superiore dei livelli di colesterolo LDL e proteina C-reattiva con EZE/SIMVA.

I risultati finali di questo studio sono stati pubblicati – in contemporanea alla presentazione al congresso ACC – sul New England Journal of Medicine [Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-1443], sono stati oggetto di grandi discussioni e molto clamore, soprattutto per i 18 mesi di ritardo fra il completamento dello studio e la presentazione dei risultati in una conferenza stampa svoltasi il 14 gennaio scorso. Ora che i dati definitivi e completi sono di pubblico dominio, gli esperti si dicono meravigliati di fronte a un risultato che contraddice completamente le aspettative, sebbene non sia ancora del tutto chiaro perché.

I risultati dello studio ENHANCE in dettaglio
L’ezetimibe, in monoterapia o in associazione, viene commercializzata con vendite stimate per un totale di circa 5 miliardi di dollari USA. A causa di questi enormi numeri, lo studio ENHANCE ha attirato l’attenzione degli analisti finanziari e dei mezzi di informazione. Vediamo i dettagli.

Gli autori dell’ENHANCE hanno valutato se 20 mg/die di ezetimibe (EZE) in associazione con 80 mg di simvastatina (SIMVA) riducessero la progressione dell’aterosclerosi, valutata mediante ecografia, in 720 pazienti con HF. Il razionale per lo studio di questi pazienti, in base a quanto riferito dai ricercatori, era che essi presentano un elevato rischio di coronaropatia prematura e un elevato tasso di progressione dell’IMT. L’endpoint primario dello studio era la variazione dell’IMT carotideo, valutato come il valore medio delle arterie carotidi comune, dei bulbi carotidei e delle arterie carotidi interne di destra e di sinistra.

Come ci si attendeva e come riportato in precedenza, l’associazione EZE/SIMVA ha ridotto in maniera significativa il colesterolo LDL, più di quanto abbia fatto la sola SIMVA, con una differenza fra i due gruppi pari al 16,5%. Nuovi dati mostrano che anche i livelli di trigliceridi e di proteina C-reattiva erano ridotti in misura significativamente superiore con la terapia di associazione. 

Per quanto riguarda l’endpoint primario, tuttavia, il trattamento con EZE/SIMVA non ha avuto effetto sulla progressione dell’IMT, per cui non sono state riscontrate differenze nella variazione dell’IMT carotideo fra il gruppo assegnato a EZE/SIMVA e il gruppo in sola SIMVA. Per quanto concerne gli endpoint secondari, compresa la regressione dell’IMT carotideo medio, la formazione di nuova placca e varie misurazioni a livello delle arterie carotidi, non sono state rilevate differenze significative fra i due gruppi di trattamento. 

H. Krumholz, USA

Il Dott. Harlan Krumholz (Yale University School of Medicine, New Haven, USA), che non ha partecipato al trial, ma faceva parte del gruppo di esperti che ha discusso i risultati dello studio, ha sostenuto di non sentirsi pronto a liquidare frettolosamente il dato non significativo che la progressione dell’aterosclerosi è risultata quasi raddoppiata con l’associazione EZE/SIMVA. Sebbene” ciò possa essere dovuto al caso, i medici non hanno ancora la certezza che si tratti di un farmaco totalmente sicuro”. “I pazienti attualmente in cura con l’EZE non hanno presentato e non presentano effetti avversi evidenti, ma i dati di sicurezza per questo farmaco non sono ancora completi e non lo saranno finché non verranno eseguiti studi clinici di grandi dimensioni” ha proseguito.

“Non sappiamo cosa questo farmaco faccia alla gente, e ciò significa che dovremo essere molto cauti nel suo utilizzo” ha detto Krumholz. “Sebbene l’EZE potrebbe ancora dimostrarsi efficace in termini di riduzione degli eventi clinici e dei livelli di colesterolo LDL per il suo meccanismo d’azione (l’EZE inibisce l’assorbimento del colesterolo a livello dell’intestino), i dati dell’ENHANCE rendono questo improbabile” ha concluso.

La delusione delle aspettative, ma perché?
La domanda principale a questo punto diventa: come è possibile che l’EZE, farmaco che comporta una riduzione del colesterolo LDL che va oltre la riduzione ottenuta con le statine ad alta dose, non abbia influenza sulla malattia aterosclerotica, valutata mediante l’IMT? Come sottolineato da Kastelein e colleghi, l’IMT costituisce un marcatore surrogato valido per la vasculopatia aterosclerotica.

Il gruppo di autori suggerisce che l’EZE ha fallito nel documentare un effetto positivo perché il trattamento dei pazienti con FH è cambiato nel tempo e la maggior parte di questi soggetti, compresi quelli arruolati nello studio, sono stati trattati con statine ad alta dose sin da piccoli. Tale trattamento intensivo attenua la progressione dell’IMT, come evidenziato nello studio Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP) e come osservato nello stesso studio ENHANCE, in cui è stato documentato che l’IMT carotideo basale era inferiore rispetto a quello rilevato in studi precedenti, con la sola eccezione dell’Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 1 (ARBITER-1).

"Questi dati suggeriscono la possibilità che possa esserci un limite al di sotto del quale un’ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo LDL non si traduca in un’ulteriore riduzione della progressione dell’IMT nel contesto di una pregressa terapia con statine e di un IMT basale non molto aumentato” hanno ipotizzato gli autori dell’ENHANCE.

R. Blumenthal, USA

Non si è unito al coro dei detrattori Roger Blumenthal (Johns Hopkins University Medical Center, Baltimore, USA), che si è detto cautamente ottimista circa i risultati di un trial in corso con endpoint clinici, noto come IMPROVE-IT. Ha ricordato che lo studio ORION mostrò che la rosuvastatina alterava la composizione della placca, e ciò costituisce ancora una possibilità per l’ezetimibe e potrebbe comportare un esito clinico favorevole.

Sebbene abbia condiviso le preoccupazioni del mondo scientifico per i risultati dell’ENHANCE, Blumenthal ha sottolineato alcune limitazioni tecniche della metodica utilizzata per la valutazione dell’IMT nel trial – come per esempio la mancata sincronizzazione con l’ECG, che serve a misurare l’IMT durante la contrazione cardiaca, e il mancato utilizzo di un sistema cine-loop, che migliora la qualità delle immagini – che potrebbero aver giocato a sfavore dell’associazione EZE/SIMVA. “Ciononostante” ha concluso Blumenthal, "i risultati mostrano quello che mostrano e sono molto deludenti”.

S. Kaul, USA

Il Dott. Sanjay Kaul (Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, USA) ha sintetizzato la discussione dicendo: “Sebbene siano state ipotizzate diverse spiegazioni, la verità è semplicemente che non sappiamo le motivazioni dell’assenza di effetti di EZE/SIMVA sull’IMT”. Sebbene i dati possano essere suggestivi dei cosiddetti effetti pleiotropi delle statine, non legati all’azione ipolipemizzante, Kaul ha ritenuto improbabile che questi possano spiegare l’effetto nullo di EZE sull’IMT.

I primi commenti
Nell’editoriale di accompagnamento sul NEJM [Brown GB, Taylor AJ. Does ENHANCE diminish confidence in lowering LDL or in ezetimibe? N Engl J Med 2008;358:1504-1507], Greg Brown (University of Washington School of Medicine, Seattle, USA) e Allen Taylor (Walter Reed Army Medical Center, Washington, USA) scrivono che la possibilità che l’ezetimibe non assicuri beneficio clinico quando viene aggiunto alla terapia con una statina merita un’attenta riflessione e valutazione ulteriore. “Sebbene la riduzione dell’IMT non assicuri una riduzione del tasso di eventi, sembra improbabile che ci si possa aspettare una riduzione degli eventi senza una riduzione della progressione dell’IMT”, scrivono Brown e Taylor.

A. Taylor, USA

Il Dott. Steven Nissen (Cleveland Clinic, USA), che non è fra gli autori dell’ENHANCE, ha detto che la capacità dell’ezetimibe di ridurre endpoint clinici pare dubbia, e ciò comporta problemi per i medici. “Tutti dobbiamo riconoscere che l’ENHANCE non è uno studio con endpoint clinici e quindi non può dire l’ultima parola, ma è evidente che le cose non procedono nella maniera migliore per questo farmaco”, ha ribadito Nissen. “La domanda veramente importante è cosa fare quando non si ha l’evidenza di un beneficio clinico, quando i numeri vanno nella direzione sbagliata per la maggior parte degli endpoint. Cosa fare mentre aspettiamo studi più definitivi con endpoint clinici?”

L’ipotesi dell’“arteria sana”
Ancora Brown e Taylor, sempre nel loro editoriale di accompagnamento sul NEJM, riconoscono che l’IMT carotideo medio è risultato di molto inferiore rispetto a quello dello studio ASAP e che la terapia con statine a lungo termine possa aver interferito con la possibilità per l’EZE di indurre un effetto positivo. Un argomento contro questa ipotesi, tuttavia, è stato fornito da Blumenthal e Nissen, i quali hanno notato che il 19% dei pazienti non erano in terapia con statine al momento dell’arruolamento nello studio e non hanno comunque presentato nessun vantaggio dall’EZE/SIMVA rispetto alla sola SIMVA. Nissen ha anche aggiunto che i pazienti con un IMT di base al di sopra della mediana non hanno tratto comunque nessun beneficio dall’EZE.

Inoltre, Nissen, Blumenthal, Kaul, Brown e Taylor hanno raccomandato la prescrizione dell’EZE solo nei pazienti che non riescono a raggiungere il target prefissato di colesterolo LDL e HDL nonostante terapia con statine e con altri farmaci dal documentato beneficio clinico, come l’acido nicotinico, i fibrati e le resine.
"Bisogna usare la statina come prima scelta, la statina come secondo agente e la statina come terzo farmaco” ha detto Nissen. “Bisogna poi prendere in considerazione ogni altra alternativa, riservando l’EZE ai soli pazienti che non rispondono o non tollerano nessun altro agente”.

Krumholz ha sostenuto che si tratta di un’ottima teoria, ma la realtà è più complessa: “Sappiamo che il trattamento con niacina, resine e fibrati riesce difficilmente a raggiungere il target” ha detto. “E i pazienti devono proseguire questi trattamenti a lungo, con i fastidi che possono derivarne. La cosa su cui io sono d’accordo è che ci sono molti pazienti in cui il dosaggio della statina non è stato massimizzato prima di associare l’EZE. A ciascuno di questi individui deve essere massimizzata la dose di statina. Su questo non possono esserci dubbi”.
Ha aggiunto che esiste anche un gruppo di pazienti che non riescono a tollerare le statine e altri agenti, e l’EZE costituisce una possibilità per loro. Fortunatamente, ha concluso Krumholz, il numero di pazienti che non riesce a tollerare dosaggi alti di statine non è elevato.

Tutti gli occhi puntati ora sull’IMPROVE-IT: mancano solo quattro anni!
L’ultima parola sull’ezetimibe in realtà non è stata detta. Ulteriori analisi e conclusioni sull’ezetimibe sono rimandate al 2011/2012, quando saranno disponibili i risultati dello studio IMPROVE-IT, attualmente in corso: si tratta di un confronto fra simvastatina 40 mg più ezetimibe 10 mg con la sola simvastatina 40 mg in 10.000 pazienti con sindrome coronarica acuta recente.

Le slide dello studio