INTERVENTISTICA
ISAR-REACT 3: meno emorragie, ma nessun beneficio globale per la bivalirudina rispetto all’eparina non frazionata nelle PCI elettive dopo un carico di clopidogrel

I pazienti a basso rischio che vengono sottoposti a una PCI dopo un carico di 600 mg di clopidogrel non traggono nessun beneficio globale dal trattamento con la bivalirudina piuttosto che con l’eparina non frazionata (UFH), sebbene possano risultare ridotti gli eventi emorragici. Lo studio Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen—Rapid Early Action for Coronary Treatment 3 (ISAR-REACT 3) ha fallito nel documentare una differenza fra i pazienti trattati con la bivalirudina rispetto a quelli trattati con l’UFH per quanto riguarda un endpoint composito primario costituito da morte, IM, rivascolarizzazione del vaso trattato (TVR) urgente ed emorragie maggiori a 30 giorni.

A. Kastrati, Germania

In base a quanto affermato dall’autore principale, il Dott. Adnan Kastrati (Deutsches Herzzentrum, Monaco, Germania), i risultati di questo studio dovrebbero convincere i cardiologi interventisti che hanno iniziato a utilizzare la bivalirudina come sostituto dell’eparina nelle PCI elettive – una pratica sempre più comune negli USA – che non ci sono motivi validi per questo modo di fare.
"Il messaggio del nostro studio è: non c’è necessità di utilizzare la bivalirudina nei pazienti con angina stabile e instabile che non presentano un aumento della troponina” ha detto Kastrati, che ha tenuto la sua presentazione nella prima sessione dei “Late-breaking clinical trial” dell’American College of Cardiology 2008 Scientific Sessions/i2 Summit-SCAI Annual Meeting.

H. White, Nuova Zelanda

Ma il Dott. Harvey White (Green Lane Hospital, Auckland, Nuova Zelanda), che ha discusso i risultati dell’ISAR-REACT 3, ha presentato un punto di vista assolutamente divergente, sottolineando l’importanza della riduzione degli eventi emorragici. “Le emorragie sono importanti per i pazienti, in termini di rischio per la salute, aumento della durata del ricovero e aumento dei costi, e sono associate in maniera indipendente con la mortalità e la morbilità a breve e lungo termine” ha sostenuto e ha proseguito: “Gli autori dell’ISAR hanno documentato che la bivalirudina costituisce una scelta appropriata nelle PCI elettive e nei pazienti con sindrome coronarica acuta e troponina negativa sottoposti a PCI, dopo un carico di 600 mg di clopidogrel e già in terapia con aspirina.

ISAR-REACT 3: nessuna differenza dell’endpoint primario e di quelli secondari
Lo studio ISAR-REACT 3 ha arruolato 4570 pazienti che avevano ricevuto un carico di 600 mg di clopidogrel almeno due ore prima della PCI e li ha randomizzati in doppio cieco alla bivalirudina (2289 pazienti; bolo di 0,75-mg/kg, seguito da infusione di 1,75 mg/kg per ora, interrotta alla fine della procedura) o alla UFH (2281 pazienti; 140 unità/kg in bolo, senza boli ulteriori e senza infusione). Tutti i pazienti avevano la troponina negativa e non sono stati somministrati inibitori della GP IIb/IIIa a nessun paziente in nessun momento dello studio. In oltre l’80% dei pazienti di entrambi i gruppi sono stati utilizzati stent medicati.

Come ha illustrato Kastrati, l’endpoint primario dello studio – un endpoint composito di morte, IM (definito come un valore di CK-MB due volte al di sopra del limite superiore della norma), TVR urgente o emorragie maggiori (secondo la definizione del REPLACE-2, che include la trasfusione di >/=2 unità di sangue) – non è risultato diverso fra i due gruppi a 30 giorni. Anche l’endpoint secondario dello studio, un endpoint composito di morte, IM o TVR urgente, non è risultato diverso fra i due gruppi.
Valutando separatamente ciascuna delle componenti degli endpoint compositi, solo le emorragie maggiori e minori, in base alle definizioni utilizzate nello studio, sono risultate statisticamente differenti fra i due gruppi. Anche utilizzando la definizione TIMI di emorragie maggiori e minori, il tasso di emorragie è risultato significativamente differente fra i due gruppi, ma il tasso di tali eventi era ridotto in entrambi i gruppi.

*Secondo la definizione di ISAR-REACT 3

Gli autori hanno specificato che non sono state rilevate differenze fra la bivalirudina e l’UFH neppure nelle analisi per sottogruppi definiti in base a età, sesso, presenza di diabete, creatininemia e tipo di angina. Kastrati ha precisato che la bivalirudina si potrebbe ancora rivelare un’opzione valida nei pazienti ad alto rischio di emorragie, come per esempio gli anziani e i soggetti con insufficienza renale, ma questo tipo di analisi non è stata eseguita nell’ISAR-REACT 3.

"Le decisioni cliniche vanno prese solo in base all’endpoint primario, e non in base alle analisi per sottogruppi o ai dati relativi alle singole componenti degli endpoint compositi” ha sottolineato. “Le emorragie maggiori non costituivano neppure un endpoint secondario dell’ ISAR-REACT 3”.

Kastrati ha concluso la sua presentazione dicendo: “Nei pazienti con angina stabile o instabile e biomarker negativi sottoposti a PCI dopo pretrattamento con 600 mg di clopidogrel almeno due ore prima della procedura, la bivalirudina non ha migliorato la prognosi clinica netta, valutata come un quadruplice endpoint a 30 giorni, rispetto alla UFH, sebbene abbia ridotto in maniera significativa gli eventi emorragici”.

Le reazioni all’ISAR-REACT 3
Il Dott. White, discutendo i dati, ha notato che, “sebbene l’endpoint primario dello studio sia risultato negativo, il tasso di eventi era in favore della bivalirudina”. Il ricercatore ha anche sottolineato che le definizioni di emorragia utilizzate nello studio erano superate; gli studi STEEPLE e ACUITY, per esempio, hanno utilizzato una definizione di emorragie maggiori basata sulla trasfusione di una unità di sangue e non due. Ha infine notato che “maggiori informazioni su diversi aspetti dell’endpoint relativo alle emorragie nell’ISAR-REACT 3, compreso il tasso di emorragie endocraniche, sarebbero state d’aiuto per chiarire questi dati”. E ha concluso: “Penso che la vera domanda in un gruppo di pazienti ischemici a basso rischio sia: la bivalirudina riduce le emorragie? Ritengo che questo avrebbe dovuto in realtà costituire l’endpoint primario”.

Le osservazioni di White sono state riprese dalla Dott.ssa Roxana Mehran (Columbia University, New York, USA), che ha commentato lo studio. “Non penso che questo studio abbia risultati neutri” ha detto. “Mi sembra che la riduzione degli eventi emorragici sia significativa e ciò è esattamente quello che ci aspettiamo di vedere nei pazienti trattati con la bivalirudina. Abbiamo ripetutamente osservato proprio questo in tutti gli studi in cui è stata valutata la bivalirudina.”

Anche la Mehran ha criticato le definizioni di emorragia usate nell’ISAR-REACT 3, sostenendo che avremmo avuto risultati molto probabilmente differenti se fosse stata utilizzata una definizione più attuale di evento emorragico. Sia la Mehran sia White hanno ancora evidenziato che la dose di eparina utilizzata nell’ISAR-REACT 3, sebbene sia comune in Europa, è in realtà di gran lunga più elevata di quella utilizzata negli Stati Uniti. ”Anche questa è una limitazione maggiore dello studio” ha commentato la Mehran.

Ma il Dott. Peter Berger (Geisinger Health System, Danville, USA), che ha guidato la parte statunitense dello studio, ha sottolineato che non è corretto interpretare i risultati di questo studio in rapporto a una dose di bolo di eparina non utilizzata negli USA. “Qualunque cardiologo che rifletta su come interpretare questi risultati e se essi debbano influenzare o meno la sua pratica clinica dovrebbe considerare che nell’ISAR-REACT 3 non sono stati somministrati boli ulteriori di eparina, né infusioni e la dose totale di eparina utilizzata nell’ISAR-REACT 3 è in realtà inferiore rispetto alla dose totale somministrata in molti studi recenti, in cui sono stati utilizzati dosaggi inferiori per il primo bolo, ma sono poi stati previsti ulteriori boli multipli in base all’ACT (activated clotting times) intraprocedurale”,ha notato Berger. "Inoltre, non è chiaro se la frequenza numericamente inferiore di IM periprocedurale nei pazienti trattati con l’eparina in questo studio sia correlata con o sia il risultato di questa abitudine tedesca di somministrare un bolo iniziale ad alta dose”.

E allora?
Sempre commentando i risultati dello studio, il Dott. Marc Cohen (Newark Beth Israel, USA) ha notato che il bolo iniziale di UFH ad alta dose potrebbe aver contribuito al beneficio della bivalirudina in termini di rischio emorragico. “È stata documentata una riduzione delle complicanze emorragiche con la bivalirudina, ma tutto questo va messo in rapporto all’utilizzo di una dose di eparina di confronto che è superiore al doppio rispetto alla dose che noi utilizziamo negli USA. Se fosse stata utilizzata la dose standard degli USA, penso che l’impatto delle emorragie sarebbe stato più modesto. Questa è la mia previsione”.

Cohen si è detto anche meravigliato del fatto che non sia stata menzionata affatto la questione dei costi, né dall’autore dello studio, né da coloro che lo hanno commentato. “Abbiamo ottenuto una riduzione delle emorragie con la bivalirudina, ma questa riduzione si è tradotta in un risparmio di soldi significativo per gli amministratori degli ospedali? Oppure in una riduzione della durata delle degenze? Abbiamo bisogno di dati a più lungo termine che indichino a coloro che amministrano i sistemi sanitari nei diversi Paesi del mondo se valga la pena - da un punto di vista prettamente economico - di utilizzare la bivalirudina.”

Le slide dello studio