RISCHIO CARDIOMETABOLICO
Studio STRADIVARIUS: l’effetto del rimonabant
sulla progressione dell’aterosclerosi nei pazienti
con obesità addominale e malattia coronarica

Di fronte all’epidemia di obesità che si sta verificando in tutto il mondo e al carico di complicanze che essa comporta, sono necessarie e urgenti nuove strategie di intervento. Lo Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant—The Intravascular Ultrasound Study (STRADIVARIUS) ha valutato 839 pazienti affetti da una malattia coronarica (MC) documentata, che sono stati trattati per obesità addominale. I risultati sono stati presentati dal Dott. Steven Nissen (Cleveland Clinic, USA), al congresso ACC.08 e sono stati pubblicati contemporaneamente sulla rivista Journal of the American Medical Association (Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity and coronary artery disease. The STRADIVARIUS randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1547-1560).

Rispetto al placebo, il rimonabant ha ridotto il peso corporeo di 4,3 kg e ha ridotto la cinrconferenza vita di 4,5 cm. Il trattamento attivo è risultato associato anche con diversi effetti positivi su colesterolo HDL, trigliceridi, proteina C-reattiva (PCR) ed emoglobina A1c. Sebbene lo studio non abbia dimostrato alcun effetto del rimonabant sull’endpoint primario, rappresentato dal volume percentuale dell’ateroma (PAV) all’IVUS intracoronarico, è stato documentato un effetto favorevole su un endpoint secondario prespecificato, vale a dire il volume totale dell’ateroma (p=0,03). Nel gruppo assegnato al rimonabant, è stato peraltro documentato un aumento dell’incidenza di disturbi psichiatrici e gastrointestinali, che si sono tradotti un elevato tasso di interruzione della terapia.

Lo studio in dettaglio

S. Nissen, USA

Il trial STRADIVARIUS, ha ricodato Nissen, ha arruolato 893 pazienti obesi affetti da una MC e con almeno due fattori di rischio ulteriori fra i seguenti: trigliceridemia >150 mg/dl, concentrazioni di colesterolo HDL <40 mg/dl (uomini) e <50 mg/dl (donne), glicemia a digiuno >110 mg/dl o ipertensione arteriosa (definita come PA >/=140/90 mmHg o terapia anti-ipertensiva in corso).

In questo studio in doppio cieco, randomizzato e multicentrico, tutti i pazienti hanno ricevuto una consulenza circa il regime dietetico e sono stati randomizzati a 20 mg/die di rimonabant o al placebo corrispondente. Il rimonabant è un antagonista selettivo del recettore CB1 (recettore per i cannabinoidi di tipo 1), che interferisce con il sistema degli endocannabinoidi, deputato alla regolazione del bilancio energetico e della composizione dell’organismo.

I soggetti arruolati nello studio sono stati sottoposti a IVUS intracoronarico di base (n=839) e alla fine dello studio (n=676). Il parametro primario di efficacia era una variazione dell’indice PAV fra la base e la fine dello studio. Un endpoint secondario di efficacia era la variazione del volume totale dell’ateroma (TAV) normalizzato. Altri parametri di valutazione dell’efficacia erano il peso corporeo, la circonferenza vita, i lipidi sierici, i dati relativi agli eventi avversi e un questionario neurologico e psichiatrico.

Durante lo studio, i pazienti assegnati al rimonabant hanno perso 4,3 kg e hanno presentato una riduzione di 4,5 cm della circonferenza vita. Queste differenze sono risultate altamente significative rispetto ai pazienti trattati con il placebo (p per entrambi <0,001) e i benefici erano sostenuti per 12-18 mesi dopo la randomizzazione. Sono state osservate differenze sostanziali anche per quanto riguarda i parametri biochimici, fra cui colesterolo HDL (+22,4% vs. +6,9%), PCR (-50,3% vs. -30,9%), trigliceridi (-20,5% vs. -6,2%) ed emoglobina A1c nei diabetici (-0,13% vs. +0,42%) (p <0,001 per tutti questi confronti). L’indice PAV ha documentato una riduzione della progressione dell’aterosclerosi nel gruppo assegnato al rimonabant, ma questo dato non ha raggiunto la significatività statistica. In particolare, il PAV è risultato aumentato dello 0,51% nel gruppo di controllo, rispetto allo 0,25% nel gruppo in rimonabant, con p=0,22. Tuttavia, per quando riguarda l’endpoint secondario, è stata documentata una riduzione significativa dell’indice TAV nel gruppo in rimonabant (-2,2 mm3 vs. +0,88 mm3; p=0,03).

Nissen ha commentato questi dati dicendo: “La nostra conclusione è che il trattamento dell’obesità addominale con il rimonabant può ridurre la progressione dell’aterosclerosi coronarica, ma abbiamo bisogno di studi ulteriori per rispondere a questa domanda”.

Ricordiamo che sono in corso due studi di notevoli dimensioni sul rimonabant: il primo (Atherosclerosis Underlying Development Assessed by Intima-Media Thickness in Patients on Rimonabant, AUDITOR) ha valutato l’indice IMT (intima-media thickness) carotideo in un gruppo di trattamento attivo rispetto a un gruppo di controllo ed è prossimo alla conclusione; il secondo (Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes, CRESCENDO) sta seguendo 17.000 pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari randomizzati a rimonabant o placebo avendo come endpoint eventi clinici di mortalità e morbilità cardiovascolari.

La questione della sicurezza del rimonabant
Recentemente, Christensen et al. hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del rimonabant in una metanalisi di studi ramdomizzati (2). I pazienti che assumevano 20 mg/die di rimonabant presentavano una riduzione del peso corporeo di 4,7 kg superiore rispetto ai pazienti in placebo a un anno (p<0,0001). L’analisi della sicurezza ha evidenziato un tasso di sintomi psichiatrici pari al 26% nei pazienti assegnati al trattamento attivo, contro il 14% dei soggetti di controllo: si trattava sostanzialmente di umore depresso, depressione, sintomi depressivi o depressione maggiore.

Gli autori dello STRADIVARIUS hanno valutato questo aspetto e hanno documentato una maggiore probabilità di eventi avversi psichiatrici nel gruppo in rimonabant (43,4% vs. 28,4%; p<0,001): si trattava soprattutto di ansia e depressione. Un solo paziente fra quelli in trattamento con il placebo ha tentato il suicidio e un solo paziente nel gruppo in rimonabant si è effettivamente suicidato. “È evidente che il rimonabant comporta effetti collaterali di natura psichiatrica, così come anche effetti collaterali di natura gastrointestinale, come nausea e vomito. Si tratta di disturbi da lievi a moderati, ma comunque tali da comportare una interruzione del trattamento significativamente superiore rispetto al placebo (17,5% vs. 7,5%; p <0,001)” ha detto Nissen. Il quale ha aggiunto che “gli effetti collaterali scompaiono una volta che il farmaco viene sospeso”.

Il messaggio da portare a casa, ha sintetizzato Nissen, è: “Se andiamo fino in fondo con una strategia di trattamento dell’obesità addominale, è probabile che riusciamo a rallentare la progressione della malattia coronarica. Tuttavia, potrebbe essere necessario un trattamento più potente o forse un maggior periodo di tempo per documentare tutti i benefici di tale strategia. Ciò, peraltro, può significare un aumento del rischio di effetti collaterali, soprattutto di natura psichiatrica”.
Vista l’importanza dell’epidemia di obesità a cui stiamo assistendo, sono assolutamente necessarie innovazioni in questo campo, per cui gli autori dello STRADIVARIUS concludono che l’inibizione del recettore CB1 costituisce una strategia promettente per il trattamento della malattia aterosclerotica correlata all’obesità, ma i suoi benefici attendono di essere confermati dagli studi attualmente in corso.

Le slide dello studio