Late-Breaking Clinical Trials: ILLUMINATE
I risultati finali di un trial con un nuovo farmaco attivo sulle lipoproteine, interrotto nel Dicembre 2006

P. Barter, Australia

Al Congresso AHA 2007 sono stati presentati anche i risultati dell’analisi finale di un trial clinico interrotto precocemente, che aveva valutato l’efficacia del capostipite di una nuova classe farmacologica attiva sulle lipoproteine plasmatiche.

Lo studio ILLUMINATE intendeva valutare se l’associazione del torcetrapib con l’atorvastatina comportasse una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiore rispetto alla sola atorvastatina. Nel Dicembre 2006, la commissione di controllo del trial ne decretò l’interruzione, a causa di un aumento della mortalità e degli eventi cardiovascolari nel gruppo in trattamento con il nuovo farmaco. L’analisi finale dei dati ha documentato un aumento dei decessi pari al 60% nei pazienti che assumevano l’associazione torcetrapib-atorvastatina rispetto ai soggetti del gruppo in sola atorvastatina.

Il torcetrapib è un inibitore dell’enzima CEPT (cholesteryl ester transfer protein): si tratta di una classe di farmaci che comporta come effetto finale un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo HDL (high density lipoprotein). Fra l’agosto 2004 e il dicembre 2005, i ricercatori hanno randomizzato 15.067 uomini e donne di età compresa fra 45 e 75 anni, ad alto rischio di eventi cardiovascolari e senza controindicazioni alla terapia con statine. Le caratteristiche di altro rischio comprendevano una storia di cardiopatia ischemica, di vasculopatia periferica, di vascolopatia carotidea sintomatica o di diabete di tipo 2.

L’utilizzo del torcetrapib nello studio ILLUMINATE è risultato associato con:

• un aumento cospicuo (72%) del colesterolo HDL, valore corrispondente a quanto predetto a priori, e una riduzione (25%) del colesterolo LDL (low density lipoprotein);
• un aumento della pressione arteriosa sistolica di 4,5 mmHg, una riduzione del potassio sierico;
• e un aumento dei livelli sierici di sodio, bicarbonati e aldosterone (p<0,001 per tutti).

L’utilizzo del torcetrapib è risultato associato con un aumento degli eventi maggiori correlati alle malattie cardiovascolari (RR 1,25; p=0,001; IC al 95% [1,09-1,44]) e dei decessi (RR=1,58; p=0,006; IC al 95% [1,14-2,19]). I decessi sono risultati correlati sia con patologie cardiovascolari che con cause diverse da quelle cardiovascolari. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 16,4% e nel 15,0%, rispettivamente, dei soggetti del gruppo in torcetrapib più atorvastatina e del gruppo in sola atorvastatina (p=0,02).

“Il peggioramento degli endpoint clinici rilevato in seguito all’utilizzo del torcetrapib potrebbe essere la conseguenza dei suoi imprevisti effetti farmacologici su target non lipidici”, ha sostenuto Philip Barter, autore principale dello studio e docente presso l’Heart Research Institute di Sydney (Australia). Tuttavia, il ricercatore non si è sentito di escludere del tutto che l’inibizione della CEPT possa essere correlata di per sé ai risultati sfavorevoli dello studio.

Il New England Journal of Medicine ha pubblicato online i risultati dello studio in contemporanea con la presentazione al Congresso AHA 2007 (Philip J. Carter,Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med 2007. DOI: 10.1056/NEJMoa0706628). 

“Sono in corso analisi post-hoc nel tentativo di comprendere il modo migliore per disegnare eventuali studi futuri diretti a valutare ulteriormente i potenziali benefici clinici dell’inibizione della CEPT”, ha detto Barter.
Una di queste analisi post-hoc dei dati dello studio ILLUMINATE ha suggerito un effetto protettivo per le HDL prodotte in seguito all’assunzione del torcetrapib: in pratica, il tasso di morti per cardiopatia ischemica e di IM è risultato minimo nei pazienti trattati con il torcetrapib che presentavano gli incrementi più significativi dei livelli di HDL. 

Il torcetrapib è risultato associato con una riduzione della kaliemia e con un aumento dei livelli sierici di sodio, bicarbonati e aldosterone. Le analisi post-hoc hanno documentato un aumento del rischio di morte nei pazienti che assumevano il torcetrapib e che presentavano una riduzione dei livello di potassio o un aumento dei livelli di bicarbonato superiore rispetto alla mediana delle variazioni, in base a quanto riportato da Barter.

Analisi ulteriori circa le cause dei decessi hanno documentato un aumento del tasso di ictus fatale con il torcetrapib (6 vs zero) e un aumento dei decessi dovuti a neoplasie maligne (24 vs 14) e a infezioni (9 vs zero). Tuttavia, non sono risultati aumentati i nuovi casi di cancro e infezione con l’inibitore della CEPT. Barter ha commentato che “ciò suggerisce che il farmaco non ha provocato l’infezione o la neoplasia, ma ha aumentato il rischio di morte dei pazienti già affetti da tali condizioni”.

Il ricercatore ha suggerito che alla base di tutto questo potrebbe esserci il ben noto effetto immunosoppressore del cortisolo, la cui produzione viene favorita dal torcetrapib, insieme con la produzione di aldosterone. “Le medesime cellule che producono l’aldosterone producono anche il cortisolo”, ha ricordato a sostegno di questa ipotesi, ma ha comunque concluso che gli elementi a sua disposizione non sono sufficienti per poter confermare come certa e definitiva questa osservazione. Si tratta semplicemente di una ipotesi plausibile, che sarà necessario verificare ulteriormente.

Il messaggio conclusivo è: prudenza e attesa di dati ulteriori
La conclusione della pubblicazione relativa allo studio ILLUMINATE è un invito alla prudenza e alla cautela, in attesa di sviluppi ulteriori. I ricercatori scrivono: “Il nostro studio non conferma, ma neppure smentisce in maniera definitiva, l’ipotesi secondo cui l’incremento dei livelli di colesterolo HDL attraverso l’inibizione della CEPT possa avere un effetto cardioprotettivo. Di conseguenza, la possibilità che l’inibizione della CEPT comporti dei benefici resta ancora una ipotesi valida, fino a quando non sarà possibile realizzare uno studio in cui un farmaco inibitore della CEPT non si accompagni agli effetti farmacologici osservati nello studio ILLUMINATE con il torcetrapib”.

D.J. Rader, USA

Nell’editoriale di accompagnamento allo studio (NEJM 2007, Illuminating HDL — Is It Still a Viable Therapeutic Target?), Daniel J. Rader (Facoltà di Medicina dell’Università della Pennsylvania, USA) sostiene che probabilmente gli effetti farmacologici imprevisti del torcetrapib hanno contribuito attraverso diverse e importanti modalità all’aumento del tasso di eventi cardiovascolari e di decessi documentato nello studio ILLUMINATE, ma nota anche che l’entità degli effetti sfavorevoli documentati è tale da rendere questa spiegazione forse insufficiente.
Rader scrive: “L’inibizione della CEPT aumenta le dimensioni e altera la composizione lipidica e proteica delle particelle di HDL. Questi cambiamenti potrebbero comportare un’alterazione della funzione immunitaria e infiammatoria delle HDL tale da aumentare il rischio di morte per tumori e infezioni? D’altro canto, gli effetti farmacologici non previsti del torcetrapib potrebbero potenzialmente spiegare l’aumento dei decessi per cause non cardiovascolari attraverso meccanismi a noi attualmente ignoti”. Sebbene Rader concluda che non siamo al momento in grado di stabilire quale di questi meccanismi sia vero o comunque dominante, si dice d’accordo con gli autori dello studio sul fatto che è prematuro dichiarare la fine degli inibitori della CEPT sulla base della sola esperienza con il torcetrapib.
Lo studio è stato finanziato da Pfizer.

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