CLINICAL TRIAL
Studio TRIUMPH: risultati negativi per la tilarginina
nello shock cardiogeno

27 marzo (CongressoMedico) – L’inibitore della sintasi dell’ossido nitrico tilarginina non ha avuto effetti sulla mortalità in pazienti con infarto miocardico (IM) complicato da shock cardiogeno nello studio TRIUMPH, il trial di maggiori dimensioni mai realizzato nello shock cardiogeno.

Questo studio è stato presentato al congresso 2007 dell’ACC ed è stato pubblicato in contemporanea sul the Journal of the American Medical Association (TRIUMPH investigators. Effect of tilarginine acetate in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock. The TRIUMPH Randomized Controlled Trial. JAMA 2007;DOI: 10.1001/jama.297.15.joc70035. http://jama.ama-assn.org).

J. Hochman, USA

Presentando lo studio, la Dott.ssa Judith Hochman (New York University School of Medicine; USA) ha ricordato che lo shock cardiogeno costituisce la causa principale di morte nei pazienti ricoverati per un IM, con tassi di mortalità superiori al 50%. Se una rivascolarizzazione precoce migliora la sopravvivenza, il tasso di mortalità resta elevato, soprattutto nei pazienti con persistenza dello stato di shock dopo la procedura di rivascolarizzazione.

La Hochman ha spiegato che si ritiene che l’infiammazione sistemica, compresa l’espressione della sintasi dell’ossido nitrico (NOS) inducibile e la formazione di ossido nitrico in eccesso, contribuisca alla patogenesi e alla inappropriata vasodilatazione dello shock cardiogeno persistente; lo studio di fase 2 SHOCK-2 ha documentato un modesto miglioramento dei parametri emodinamici con la tilarginina, ma quello studio non aveva la potenza necessaria per giudicare gli effetti sulla mortalità.
È stato quindi disegnato lo studio TRIUMPH, “al fine di valutare l’effetto della tilarginina nei pazienti on IM con la coronaria pervia e in shock cardiogeno” ha detto la Dott.ssa Hochman. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la tilarginina (bolo ev di 1,0-mg/kg seguito da un’infusione alla velocità di 1,0-mg/kg/h per cinque ore) o il placebo corrispondente: il trattamento veniva iniziato almeno un’ora dopo il ripristino della pervietà dell’arteria coronaria.

Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l’arruolamento di 398 pazienti, in base ai dati di un’analisi prespecificata. I risultati hanno documentato l’assenza di differenze nella mortalità globale a 30 giorni o a 6  mesi fra il gruppo in trattamento con la tilarginina e il gruppo assegnato al placebo. Anche la risoluzione e la durata dello  shock sono risultati simili fra i due gruppi, così come anche il numero di pazienti che sviluppava uno scompenso cardiaco.

Risultati principali del TRIUMPH

È stato tuttavia rilevato un aumento significativo della pressione arteriosa con la tilarginina, il che supporta – secondo la Hochman – “l’idea che l’ossido  nitrico svolge un ruolo determinante nella fisiopatologia dello shock cardiogeno”. Tuttavia, “questo incremento dei valori pressori non si è tradotto in un miglioramento degli eventi, anche se l’aumento della pressione arteriosa si associa con un aumento della sopravvivenza nello shock cardiogeno”.

"I dati discordanti per quanto riguarda la risposta della pressione arteriosa e la sopravvivenza servono a ricordare che non esistono parametri surrogati che possano sostituire la valutazione della mortalità nello shock cardiogeno che complica l’IM, il che pone sfide enormi per la valutazione delle nuove terapie” ha aggiunto la Dott.ssa Hochman.

L’ipotesi dell’ossido nitrico è definitivamente morta? Non necessariamente
“L’ipotesi dell’ossido nitrico nello shock cardiogeno non è definitivamente morta” ha detto Hochman, “anche se i risultati di questo studio sono definitivi riguardo l’utilizzo di questo farmaco a questa dose. In questo caso, abbiamo inibito sia la NOS endoteliale che quella inducibile. Tuttavia, un inibitore selettivo della NOS inducibile o un agente che leghi l’ossido nitrico in eccesso potrebbero fornire risultati migliori. Esiste uno studio in corso con un composto di questo genere.”

Ha anche aggiunto che c’è “molto interesse” circa l’inibizione della NOS in una fase clinica precedente a quella valutata nel TRIUMPH. “Sappiamo che l’ischemia e la riperfusione provocano la dismissione di elevati livelli di ossido nitrico, ed è auspicabile riuscire a ridurre questo eccesso al momento della riperfusione. Abbiamo deciso di procedere diversamente in questo studio perché la tilarginina aumenta le resistenze vascolari sistemiche e non ci sembrava un fatto positivo in presenza di un’arteria coronaria occlusa. Tuttavia, sarebbe interessante testare un agente che non aumenti le resistenze vascolari sistemiche al momento della riperfusione”.