CLINICAL TRIAL
FUSION 2: né vantaggi né rischi per l’infusione ambulatoriale di nesiritide nello scompenso cardiaco cronico avanzato

26 marzo (CongressoMedico) – L’infusione ambulatoriale di nesiritide una volta o due alla settimana non prolunga la sopravvivenza, né previene futuri ricoveri ospedalieri in pazienti con uno scompenso cardiaco cronico avanzato e una storia di insufficienza cardiaca acuta, in base ai risultati del primo studio di grandi dimensioni, randomizzato e controllato, che ha testato l’efficacia di questo regime farmacologico. D’altra parte, il farmaco – somministrato con le stesse modalità e a pazienti simili a quelli di questo studio – non sembra pericoloso globalmente, o per la funzione renale in particolare, in base a quanto riportato dagli autori.

Tuttavia, lo studio Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide in Advanced Heart Failure (FUSION-2) aveva una potenza insufficiente per trarre una qualunque conclusione chiara circa la sicurezza e gli effetti clinici del nesiritide, a causa di un numero di eventi inferiore rispetto a quanto anticipato. Gli autori del FUSION-2 hanno spiegato che probabilmente questo si è verificato in quanto – sia i pazienti in nesiritide che quelli in placebo – ricevevano un regime farmacologico ottimale, migliore di quello che era standard al momento del disegno dello studio.

C. Yancy, USA

"Nel contesto di un’aderenza ottimale ai trattamenti, farmacologici e con device, basati sull’evidenza per una strategia terapeutica d’eccellenza che eviti ciò che non è indicato, le infusioni ambulatoriali seriate di nesiritide non hanno comportato un beneficio clinico dimostrabile rispetto a un trattamento ambulatoriale intensivo” ha detto il Dott. Clyde Yancy (Baylor University Medical Center, Dallas; USA) presentando i risultati dello studio FUSION-2 al congresso 2007 dell’ACC.

Lo studio ha randomizzato 911 pazienti al trattamento con nesiritide (bolo di 2 mcg/kg seguito dall’infusione di 0,01 mcg/kg/min per 4-6 ore) o a un regime corrispondente con placebo, una o due volte alla settimana per 12 settimane. La proporzione di pazienti alla randomizzazione era di 2:1 per il trattamento attivo rispetto al placebo.

I criteri di inclusione comprendevano una classe funzionale NYHA 3 o 4 con una frazione di eiezione del ventricolo sinistro <40% e una storia di almeno due precedenti ricoveri per scompenso cardiaco nell’ultimo anno, il più recente dei quali nei due mesi precedenti. I pazienti in classe funzionale NYHA 3 sono stati ammessi nello studio solo se la clearance della creatinina era <60 ml/min. Non è stata permessa nessuna terapia con inotropi o vasodilatatori ev durante lo studio.
Alla fine dello studio, non sono state rilevate differenze significative nel tasso dell’endpoint primario, costituito dalla mortalità globale e dai ricoveri per motivi cardiovascolari o cardiorenali, né nel tasso di ciascuna singola componente di tale endpoint. Non sono state rilevate differenze neppure nell’analisi per sottogruppi (per età, sesso, comorbilità, funzione renale, funzione ventricolare sinistra, classe funzionale NYHA).

*Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire

Vasodilatatore approvato esclusivamente, e una volta diffusamente utilizzato negli USA, nei pazienti con uno scompenso cardiaco riacutizzato, la nesiritide viene considerata efficace al fine di alleviare i sintomi nel breve termine, ma è stata accusata – sempre nel contesto di uno scompenso cardiaco riacutizzato – di aumentare l’incidenza di disfunzione renale e di aumentare anche la mortalità. Negli ultimi anni, la nesiritide ha avuto sostenitori e detrattori e la controversia è culminata nella dichiarazione di una delle due aziende produttrice (la Johnson & Johnson's; l’alytra è la Scios) nel giugno 2006, in base alla quale la stessa azienda si è impegnata a valutare la questione in uno studio clinico prospettico e randomizzato condotto in maniera indipendente. Lo studio ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure), ancora nelle sue fasi iniziali, ha pianificato l’arruolamento di 7000 pazienti.

I medici, tuttavia, alla luce del dibattito sulla nesiritide, sono già tornati indietro autonomamente nell’utilizzo di questo farmaco nello scompenso cardiaco riacutizzato. Uno studio pubblicato nell’ottobre del 2006 ha suggerito che l’utilizzo della nesiritide nello scompenso cardiaco riacutizzato si è ridotto di circa i due terzi dal momento del suo picco massimo.

Contemporaneamente, la Scios si è trovata in difficoltà per le accuse di aver attivamente incoraggiato i medici a seguire la pratica potenzialmente lucrativa, ma non riconosciuta dalla FDA, di praticare infusioni ambulatoriali intermittenti di nesiritide a pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico, compresi soggetti con una patologia meno grave rispetto ai pazienti arruolati nello studio FUSION-2. Questa strategia ha trovato un tenue sostegno nella letteratura e molti fautori, ma con una totale assenza di dati provenienti da studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

"Il FUSION-2 suggerisce l’assenza di pericoli per l’utilizzo della nesiritide come descritto, ma non mostra neppure alcuna efficacia, per cui ritengo che non sia una pratica che i medici dovrebbero utilizzare” ha sostenuto il Dott. Barry Massie (University of California and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco; USA), che fa parte del comitato che sovrintende allo studio FUSION-2.

Nella loro discussione pubblica dopo la presentazione dello studio al congresso ACC, Yancy e Douglas Mann (Baylor Heart Clinic, Houston; USA) si sono detti d’accordo sul fatto che la pratica della somministrazione ambulatoriale intermittente della nesiritide debba finire. 

Inoltre, alcuni osservatori hanno sostenuto che questo studio non possa contribuire al dibattito circa la sicurezza della nesiritide nello scompenso cardiaco riacutizzato. Dopo la presentazione di Yancy, Mann ha sostenuto che “è davvero difficile trarre delle indicazioni circa la sicurezza del farmaco in un senso o nell’altro sulla base di uno studio con una potenza così ridotta a causa di un numero limitato di eventi”.

J. Sackner-Bernstein, USA

Il Dott. Jonathan Sackner-Bernstein (CliniLabs, New York; USA), coautore di due metanalisi che hanno indicato la nesiritide come causa di disfunzione renale e di aumento della mortalità quando viene utilizzata nello scompenso cardiaco riacutizzato, ha detto: “Se sono sollevato per il fatto che lo studio FUSION-2 non ha mostrato dei rischi, sono d’accordo con la decisione della Johnson & Johnson's di testare la sicurezza del farmaco nello studio ASCEND-HF". Il fatto che lo studio FUSION-2 non abbia una potenza sufficiente e che i dati sugli eventi abbiano degli intervalli di confidenza troppo ampi, ha sostenuto, “impedisce di concludere che questo studio provi la sicurezza della nesiritide”.