CLINICAL TRIAL
La questione del torcetrapib: gli studi di imaging
non chiariscono i motivi del fallimento di questo farmaco

26 marzo (CongressoMedico) – Tre nuovi studi di imaging hanno documentato che il torcetrapib, un nuovo farmaco che provoca l’incremento del colesterolo HDL e che si è recentemente dimostrato pericoloso in quanto ha provocato un aumento del rischio di morte e di eventi cardiovascolari, non blocca la progressione dell’aterosclerosi, misurata mediante ecografia endovascolare (IVUS) e mediante l’indice CIMT (carotid intima-media thickness, spessore intima-media della parete dell’arteria carotide) (Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007; 356:1304-1316; Kastelein JJ, van Leauven SI, Burgess L, et al. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007; DOI: 10.1056/NEJMoa071359. http://www.nejm.org).

J. Kastelein, Paesi Bassi

Presentando i risultati di due studi sull’indice CIMT, noti come Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with a New Cholesteryl-Ester-Transfer ProteinInhibitor (RADIANCE) 1 e 2, al congresso 2007 dell’ACC, il Dott. John Kastelein (Academic Medical Center, Amsterdam; Paesi Bassi) ha affermato che c’è davvero qualcosa di strano negli studi su questo nuovo inibitore della CEPT (cholesteryl-ester-transfer-protein). In tutti e tre gli studi, si è avuto un notevole incremento del colesterolo HDL e una significativa riduzione del colesterolo LDL, ma questo miglioramento del profilo lipidico è stato sopravanzato dall’incremento significativo della pressione arteriosa.

“Riteniamo che il fallimento di questo farmaco non escluda necessariamente la possibilità che un altro agente della medesima classe, del tutto privo di effetti sulla pressione arteriosa e di altri effetti tossici, abbia successo”, ha detto il Dott. Steven Nissen (Cleveland Clinic, Ohio; USA), autore principale dello studio che ha utilizzato l’IVUS, Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation (ILLUSTRATE).

ILLUSTRATE e RADIANCE 1 sono stati pubblicati online il 26 Marzo sul New England Journal of Medicine, con un editoriale di accompagnamento del Dott. Alan Tall (Columbia University, New York).

RADIANCE 1, 2 e ILLUSTRATE

All’inizio di dicembre 2006, i dati di uno studio di morbilità e mortalità su 15.000 pazienti hanno posto fine al torcetrapib, sebbene già ci fossero state avvisaglie che qualcosa non andasse per il verso giusto, come diverse segnalazioni di un incremento dei valori pressori. Inoltre, era stato posto il sospetto che il meccanismo con cui il torcetrapib aumenta le HDL non funzionasse. Si tratta dell’inibizione dell’enzima CEPT, che favorisce il trasferimento degli esteri di colesterolo dalle HDL antiaterogene alle lipoproteine contenenti l’apolipoproteina B (apoB), comprese le vLDL, le vLDL-remnants e le LDL. È stato dimostrato che un deficit di CEPT si associa con un aumento del colesterolo HDL e una riduzione del colesterolo LDL, un profilo decisamente antiaterogeno.

Mentre era in corso lo studio di morbilità e mortalità, i ricercatori hanno condotto tre studi di imaging per chiarire gli effetti specifici del torcetrapib. Nello studio ILLUSTRATE, 1188 pazienti con una coronaropatia sono stati trattati con atorvastatina per raggiungere livelli di colesterolo LDL pari a 100 mg/dl e poi assegnati in maniera random a una combinazione a dose fissa di atorvastatina più torcetrapib 60 mg o all’atorvastatina in monoterapia più placebo. Similmente, negli studi RADIANCE 1 e 2, pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare e iperlipidemia mista, rispettivamente, sono stati randomizzati al trattamento con l’associazione atorvastatina/torcetrapib o con la sola atorvastatina.

Nello studio ILLUSTRATE trial, in confronto con la monoterapia con atorvastatina, il trattamento con l’associazione atorvastatina/torcetrapib è risultato associato con un aumento del 61% del colesterolo HDL e una riduzione del 20% del colesterolo LDL. Si è tuttavia verificato un aumento della pressione arteriosa di 4,6 mmHg. Riguardo l’endpoint primario, vale a dire il volume dell’ateroma, non sono state rilevate differenze significative fra i due gruppi di trattamento. Per quanto riguarda un endpoint secondario, vale a dire la variazione del volume dell’ateroma normalizzato, è stato rilevato un piccolo effetto favorevole del torcetrapib, ma senza alcuna differenza significativa nella variazione del volume dell’ateroma per la maggior parte dei segmenti malati.

Negli studi RADIANCE 1 e 2, il torcetrapib ha comportato sempre un netto aumento del colesterolo HDL e una decisa riduzione del colesterolo LDL, ma – nonostante questo – non ha ottenuto alcun beneficio sulla progressione dell’aterosclerosi. Ancora, la pressione arteriosa è risultata aumentata. Un’analisi dell’arteria carotide comune, endpoint secondario, ha suggerito una progressione della malattia nei pazienti trattati con il torcetrapib.

Cosa non ha funzionato con questo farmaco?
Il Dott. James Stein (University of Wisconsin Medical School, Madison; USA), che ha presieduto la sessione in cui sono stati presentati questi dati, ha detto che i risultati di questi studi di imaging non rispondono alle domande poste dal fallimento del torcetrapib. "La domanda che ogni scienziato si pone è se il problema stia nel singolo farmaco o in questo tipo di approccio al problema di favorire l’incremento delle HDL” ha detto Stein.

Nissen ha proposto tre possibili spiegazioni per il fallimento del torcetrapib. La prima è che il meccanismo dell’inibizione della CEPT comporti la formazione di particelle HDL che non funzionano in maniera fisiologica riguardo il trasporto inverso del colesterolo. La seconda è che l’incremento della pressione arteriosa abbia controbilanciato tutti gli effetti favorevoli sul profilo lipidico. La terza e ultima spiegazione possibile è che l’incremento della pressione arteriosa rifletta una tossicità più generalizzata che si oppone agli effetti positivi sulla progressione della malattia.

Stein ha concluso che, “in assenza di dati certi che rispondano alla questione se il problema è del singolo farmaco o proprio dell’approccio dell’inibizione della CEPT, gli altri possibili agenti restano nel limbo, dal momento che le aziende farmaceutiche trovano difficile andare avanti nello sviluppo di tali farmaci”.