CLINICAL TRIAL: rischio cardiometabolico
Nello studio ERASE un nuovo farmaco costituito da HDL
di sintesi si rivela promettente

26 marzo (CongressoMedico) – Il torcetrapib può ormai essere considerato abbandonato, ma la ricerca sulle HDL prosegue, con sforzi significativi per individuare modalità alternative per incrementare questa frazione delle lipoproteine plasmatiche. Uno di questi approcci comprende un nuovo prodotto costituito da HDL ricostituite in laboratorio, che ha ottenuto effetti promettenti per quanto riguarda la riduzione dell’aterosclerosi coronarica; gli esperti della materia dicono che saranno necessari studi ulteriori in questo ambito.

J.C. Tardif, Canada

Presentando i risultati dello studio ERASE con il CSL-111 in occasione del congresso 2007 dell’ACC, il Dott. Jean-Claude Tardif (Montreal Heart Institute; Canada) ha detto: "Si tratta solo di uno studio di prova sul campo dell’effetto teorico atteso, ma i risultati sono stimolanti. Considerati nel loro insieme, tutti i dati di efficacia suggeriscono un effetto favorevole in tempi rapidi e indicano anche che le HDL restano un valido target per il trattamento della vasculopatia”.

I risultati dello studio ERASE sono stati pubblicati online il 26 marzo 2007 sul Journal of the American Medical Association (Tardif JC, Gregoire J, L'Allier PL, et al. Effects of reconstituted high density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA 2007; DOI: 10.1001/jama.297.15.jpc70004. http://jama.ama-assn.org).

Altri esperti in materia di dislipidemia si sono detti positivamente impressionati dai risultati dello studio. Il Dott. John Kastelein (Academic Medical Center, Amsterdam; Paesi Bassi) ha affermato: "Penso che si tratti di un farmaco promettente. Si tratta di una forma immatura di HDL, che non ha ancora acquisito un carico significativo di esteri del colesterolo, per cui ha la capacità di fare questo nell’organismo umano. L’endpoint primario può non essere risultato significativo, ma i risultati globali di questo studio sono significativi abbastanza da giustificare il passaggio alle valutazioni successive necessarie per la commercializzazione”.

Il Dott. Steven Nissen (Cleveland Clinic, Ohio; USA) si è detto d’accordo: "Si tratta di uno studio di dimensioni molto limitate. Voler osservare la regressione di una patologia che ha impiegato decenni per svilupparsi con sole quattro dosi di farmaco è veramente chiedere troppo. Sono ampiamente giustificati studi clinici di maggiori dimensioni per valutare se un maggior numero di dosi comporti un effetto progressivo nel tempo. Gli autori di questo studio hanno certamente aperto una porta; abbiamo ora bisogno di sapere se la oltrepasseranno. Dobbiamo essere cauti, dal momento che non è stato raggiunto l’endpoint primario, ma abbiamo sperimentato così tanti fallimenti che qualunque cosa ci indichi una speranza anche minima ci stimola ad andare avanti”.

S. Nissen, USA

Il CSL-111, che mima le HDL native dal punto di vista chimico e biologico e contiene l’apolipoproteina A-1 (apoA-1) isolata da plasma umano, è stato sviluppato da CSL Australia. Lo studio ERASE ha randomizzato 183 pazienti con una sindrome coronarica acuta nelle due settimane precedenti a quattro infusioni settimanali di placebo o CSL-111 a due differenti dosaggi, 40 mg/kg o 80 mg/kg. La dose di 80 mg/kg è stata interrotta precocemente, dopo appena 12 pazienti, a causa di anomalie dei test di funzione epatica. È stata eseguita una valutazione delle arterie coronarie mediante l’ecografia endovascolare (IVUS) e la coronarografia quantitativa di base e a due o tre settimane dall’inizio dell’infusione.

In totale, per 145 pazienti sono state disponibili immagini IVUS seriate valutabili. L’endpoint primario −vale a dire la differenza in termini di riduzione del volume dell’ateroma coronarico misurato mediante IVUS dopo quattro infusioni settimanali di CSL-111 vs placebo − non è risultato statisticamente significativa, ma è stato documentato un deciso trend verso la giusta direzione. Tuttavia, confrontando i dati con i valori basali, CSL-111 ha presentato un effetto statisticamente significativo in termini di riduzione del volume dell’ateroma.

Inoltre, gli endpoint secondari relativi agli indici di caratterizzazione della placca all’IVUS e il punteggio rilevato all’angiografia quantitativa sono risultati significativamente differenti fra il gruppo assegnato al CSL-111 e il gruppo in placebo, il che suggerisce un effetto positivo del CSL-111 sull’aterosclerosi.

Anomalie della funzione epatica: sono rilevanti?
Tardif ha notato che le variazioni dei livelli degli enzimi epatici osservati con la dose di 80 mg/kg erano transitorie, con un ripristino della normalità alla sospensione del trattamento, e che non c’è stata nessuna evidenza di insufficienza epatica, né di danno permanente. Inoltre, sebbene siano state rilevate variazioni minime della funzione epatica anche con la dose di 40 mg/kg dose, si trattava di alterazioni da lievi a moderate, autolimitantesi e non associate con indicatori di disfunzione epatica. “Questo incremento degli enzimi epatici può essere solo una reazione biochimica del fegato alla significativa quantità di colesterolo che si trova a dover gestire all’improvviso.” Tuttavia, il moderatore della sessione in cui lo studio è stato presentato ha invitato alla cautela: le modificazioni degli enzimi epatici rilevate potrebbero avere importanti implicazioni per il trattamento basato sulle HDL.

Una regressione dell’aterosclerosi simile alla apo-A1 Milano
Tardif ha notato che la regressione del 3,4% dell’ateroma osservata in questo studio è simile a quanto rilevato con un prodotto a base di HDL ricostituite contenente la apo-A1 Milano (ETC-216), che ha comportato una regressione del 4,2%. “I nostri risultati hanno una validità esterna”, ha commentato.

ETC-216, di proprietà della Pfizer, non è stato valutato ulteriormente dopo gli studi iniziali, a causa probabilmente di valutazioni di marketing: la necessità di somministrazione endovenosa, a fronte della disponibilità di un agente orale come il torcetrapib, lo ha reso poco attraente. Il Dott. Nissen, che ha condotto gli studi di regressione con l’ ETC-216, ha affermato che ritiene probabile che ora la sperimentazione di questo agente prosegua.

Ha riconosciuto che questa classe di farmaci presenta il problema della necessità di una somministrazione endovenosa, ma ha affermato che ritiene possibile la messa a punto di formulazioni per via sottocutanea, o addirittura per via orale.
Un altro punto di debolezza sta nel fatto che si tratta di prodotti di derivazione da plasma umano. Tardif, tuttavia, ha sostenuto che – visti tutti i passaggi che oggi si utilizzano per la purificazione del prodotto – il rischio di infezione è inferiore a uno su un milione.