Clinical trial: scompenso cardiaco
EVEREST: benefici "modesti" e nessun rischio evidente per un antagonista della vasopressina nello scompenso cardiaco acuto

25 marzo (CongressoMedico) – L’aggiunta dell’antagonista della vasopressina per via orale tolvaptan alla terapia ev standard in pazienti ricoverati per scompenso cardiaco acuto, seguita dall’assunzione del farmaco quotidianamente dopo la dimissione, comporta un piccolo ma significativo miglioramento dei sintomi e dei segni clinici senza provocare nessuna effetto tossico evidente, ma anche senza nessun impatto sulla mortalità a lungo termine e sui ricoveri correlati allo scompenso cardiaco (SC) in uno studio presentato oggi al congresso 2007 dell’ACC.

M. Konstam, USA

I dati, descritti dal Dott. Marvin A Konstam (Tufts-New England Medical Center, Boston; USA) nella sua presentazione formale dello studio Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Trial (EVEREST), suggeriscono che il tolvaptan, e forse altri agenti di questa classe, possono svolgere un ruolo chiaro, sebbene limitato, nel trattamento dei pazienti che presentano uno scompenso cardiaco acuto e un sovraccarico di volume. Sulla base di questo trial, ha detto, il tolvaptan può “facilitare la gestione del bilancio dei liquidi" e alleviare i sintomi in questa popolazione "con un profilo di sicurezza a lungo termine ben definito e accettabile”.

Il trial EVEREST è stato svolto presso oltre 300 centri europei e americani (Nord e Sud America). I risultati sono stati anche pubblicati online il 25 marzo sul Journal of the American Medical Association (Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: The EVEREST outcome trial. JAMA 2007; 297:1319-1331).

Nella loro pubblicazione, Konstam e colleghi scrivono che il tolvaptan "è il primo agente mai valutato in pazienti ricoverati per SC ingravescente per il quale sono stati stabiliti sia il beneficio sui sintomi a breve termine che la sicurezza a lungo termine.” I dati dello studio EVEREST, scrivono, “definiscono il tolvaptan come un agente potenzialmente utile nel trattamento dei pazienti che presentano una riacutizzazione dello scompenso cardiaco.” 

*p<0,001 per la non inferiorità. Tutte le differenze fra i gruppi di trattamento non sono significative per la superiorità

L’editoriale di accompagnamento su JAMA (Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett, JC, et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: The EVEREST clinical status trials. JAMA 2007; 297:1332-1343), tuttavia, osserva che i benefici sui sintomi del tolvaptan sono “modesti” ed esprime preoccupazione per il fatto che, nonostante “l’assenza di un’evidenza dimostrabile di rischio, come per esempio il peggioramento della funzione renale”, non ci sono benefici a lungo termine. Clyde W. Yancy (Baylor University Medical Center, Dallas; USA), che ha firmato l’editoriale, giudica “degni di nota” i successi nel breve termine e l’apparente sicurezza del tolvaptan, nel senso che “nessun altro provvedimento terapeutico testato in studi clinici su larga scala randomizzati e controllati con placebo si è dimostrato in grado di influire in maniera favorevole sui sintomi dello scompenso cardiaco acuto senza sollevare problemi di sicurezza”.
Alla presentazione del lavoro alla stampa, Yancy ha detto:” Il messaggio davvero chiaro è che abbiamo un’altra opzione per i pazienti con scompenso cardiaco acuto ricoverati in ospedale in grado di alleviare i sintomi principali che hanno provocato il ricovero. Tuttavia, non abbiamo ancora un farmaco capace di modificare la vera storia naturale della loro malattia.”

Poche opzioni nello SC acuto, ma non per mancanza di tentativi

M. Jessup, USA

Come accennato nell’editoriale, questo studio sembra interrompere una serie negativa di tentativi frustranti e deludenti circa nuovi possibili farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco acuto. Agente dopo agente, abbiamo assistito a una serie interminabile di fallimenti, con farmaci che miglioravano visibilmente la sintomatologia presentata dai pazienti, ma al costo di effetti collaterali gravi, come un aumento della mortalità. Questa lista comprende inotropi come milrinone, flosequinan e vesnarinone e il peptide natriuretico ricombinante nesitiride. In generale, perfino i farmaci attualmente utilizzati di routine nello scompenso acuto, come per esempio i diuretici dell’ansa, presentano limiti importanti.

Discutendo i risultati dello studio EVEREST dopo la presentazione di Konstam, la Dott.ssa Mariell Jessup (University of Pennsylvania, Philadelphia, USA) ha detto: "Sono colpita dal fatto che abbiamo a disposizione diversi farmaci per la riacutizzazione dello scompenso cardiaco, come i diuretici, che fanno sentire meglio i pazienti rapidamente, ma con un punto interrogativo sulla loro efficacia a lungo termine. Gli agenti inotropi costituiscono un altro esempio di questo, come anche l’amiodarone, che può migliorare le aritmie sintomatiche, ma non ha un impatto a lungo termine”. Il tolvaptan “fa stare meglio i pazienti, forse, ma non ha effetti sulla prognosi. Non sono particolarmente soddisfatta del fatto che la maggior parte delle cose che facciamo in ospedale è utilizzare un sacco di farmaci che non hanno effetto a lungo termine”. 

* Limitato ai pazienti con sintomi di base
† Limitato ai pazienti con livelli basali <134 mEq/l

Konstam ha risposto che i benefici osservati vanno considerati nel contesto di questa materia. "Si tratta del primo farmaco per il quale sia mai stato documentato un miglioramento dei sintomi associato a un profilo di sicurezza ragionevolmente favorevole a lungo termine. Non abbiamo un altro farmaco come questo. Disponiamo di molti farmaci, ma questo è il primo con queste caratteristiche.”

Studi dentro lo studio
Il trial EVEREST ha randomizzato 4133 pazienti con uno SC in classe funzionale NYHA 3-4 e una frazione di eiezione del ventricolo sinistro </=40% che si presentavano con una riacutizzazione dello SC cronico nelle 48 ore precedenti a tolvaptan per os alla dose di 30 mg/die o a placebo, oltre al trattamento convenzionale a discrezione del medico.

Nell’ambito della sua struttura globale, il trial è stato suddiviso in uno studio di prognosi a lungo termine comprendente tutti i pazienti e in un’analisi a breve termine dello “stato clinico” valutato dal paziente e dal medico. Dopo la randomizzazione, la parte riguardante lo stato clinico è stata suddivisa ulteriormente dai centri partecipanti in una coppia di studi identici, osserva l’editoriale, per soddisfare il criterio della Food and Drug Administration statunitense in base al quale devono essere presentati due studi clinici randomizzati a sostegno della richiesta di approvazione di un nuovo farmaco. 

Il lavoro di Konstam et al circa l‘analisi prognostica a lungo termine e la pubblicazione relativa allo stato clinico, primo autore il Dott. Mihai Gheorghiade (Northwestern University, Chicago; USA), sono stati pubblicati contemporaneamente.

Lo studio prognostico ha documentato l’assenza di differenze significative fra il gruppo in tolvaptan e il gruppo di controllo riguardo gli endpoint primari, vale a dire la mortalità globale e un endpoint composito costituito dalla morte per cause cardiovascolari (CV) e dal ricovero per scompenso cardiaco, in un follow-up mediano di circa 10 mesi. Non sono state rilevate differenze neppure negli endpoint secondari: mortalità CV, morte CV o ricovero, SC ingravescente.

Non sono state rilevate differenze in seguito al trattamento per oltre una dozzina di sottogruppi prespecificati, per età, sesso, regione geografica, frequenza della dispnea, frazione di eiezione, classe NYHA, parametri di funzione renale e utilizzo dei farmaci standard per lo SC.

D’altro canto, rispetto ai controlli, i pazienti trattati con il tolvaptan hanno perso più peso, segno della perdita di liquidi, e hanno presentato con maggiore probabilità un miglioramento della dispnea nel primo giorno di terapia. Il tolvaptan è risultato associato anche con un miglioramento dei livelli di sodio sierico nei pazienti che avevano presentato una iponatriemia: tale differenza ha raggiunto la significatività al giorno 1 ed è persistita per tutto il follow-up. Anche l’edema ha seguito un andamento simile.

Lo studio relativo allo stato clinico
La parte a breve termine dello studio EVEREST ha posto l’attenzione sulle variazioni di un endpoint composito costituito dallo stato clinico valutato dal paziente e dal peso corporeo al giorno 7 o alla dimissione. In entrambi i sottostudi prespecificati, i pazienti appartenenti al gruppo in tolvaptan hanno presentato un miglioramento dell’endpoint composito rispetto ai controlli.

Tuttavia, non c’erano differenze per quanto riguarda la parte relativa allo stato clinico valutato dal paziente, il che suggerisce che le differenze significative dell’endpoint primario fossero legate prevalentemente alla riduzione del peso corporeo.

Non sono state rilevate differenze per quanto riguarda la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca; un numero significativamente superiore di pazienti in trattamento con il tolvaptan rispetto ai pazienti in placebo ha presentato –nell’arco dei primi giorni dopo la presentazione – un miglioramento dei seguenti segni clinici valutati dal medico: dispnea, ortopnea, turgore giugulare, rantoli ed edema.
In un’analisi post hoc dei due studi sullo stato clinico, i pazienti in tolvaptan hanno presentato una riduzione di maggiore entità dell’utilizzo quotidiano della furosemide fra la base e la dimissione (p=0,002)

"Il tolvaptan ha avuto un effetto scarso o nullo sulla funzione renale, con modificazioni minime dell’azotemia e della creatininemia nei pazienti appartenenti a entrambi i gruppi durante l’intero periodo dello studio” ha detto Konstam nella sua presentazione. I pazienti assegnati al trattamento attivo hanno riferito maggior “secchezza delle fauci” (8,4% vs 2,1%, p<0,001) e sete (16,0% vs 2,1%, p<0,001).
Nonostante l’insuccesso del farmaco in termini di riduzione dei ricoveri e della mortalità, ha detto Konstam alla conferenza stampa, “posso dire che, come i medici che seguono questi pazienti ogni giorno, sono felice di avere a disposizione un altro farmaco in grado di aiutarli”. Sebbene questo studio non supporti l’utilizzo a lungo termine del tolvaptan, ha aggiunto, in un paziente che presenta ritenzione idrica e congestione alla sua sospensione, “prenderei probabilmente in considerazione la nuova prescrizione del farmaco. Se ciò dovesse ripetersi per diverse volte, potrei considerare per quel paziente una terapia cronica, a lungo termine, non perché il trial indichi questo, ma vista comunque la sicurezza del farmaco”.

Sempre alla conferenza stampa, Jessup si è detta più scettica. Lo studio EVEREST, come molti altri studi, suggerisce che la risposta sintomatologica acuta a una terapia non necessariamente corrisponde a un beneficio prognostico a lungo termine. “Iniziamo a comprendere che la perdita di peso non è la vera risposta”, ha detto. Ritenendo di entità limitata i benefici osservati sui sintomi, “se si considera che non si traducono in un beneficio a lungo termine, allora è possibile che non abbiano un grande senso dal punto di vista clinico”.