Nuovi farmaci
Un nuovo agonista di PPAR-alfa non comporta nessun vantaggio rispetto al fenofibrato e presenta problemi
di sicurezza

25 marzo (CongressoMedico) – La valutazione di un nuovo agonista del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma di tipo alfa (PPAR-alfa), potente e selettivo, in pazienti con dislipidemia aterogena e ipercolesterolemia non è riuscita a stupire favorevolmente l’uditorio del congresso 2007 dell’ACC.

In pazienti con dislipidemia, il nuovo agente, noto come LY518674, ha ridotto i livelli di trigliceridi e ha aumentato il colesterolo HDL in maniera simile rispetto al fenofibrato, un debole agonista del PPAR-alfa; mentre i pazienti ipercolesterolemici trattati con LY518674 in aggiunta all’atorvastatina hanno presentato una riduzione incrementale modesta dei livelli di trigliceridi e un aumento modesto, pari al 10%, del colesterolo HDL. Importante per la discussione, hanno sostenuto i ricercatori, è il dato in base al quale l’agonista del PPAR-alfa potente e il fenofibrato aumentano entrambi i livelli di creatinina e circa il 38% dei soggetti trattati con questo agenti ha presentato incrementi oltre i limiti superiori della norma.

S. Nissen, USA

"In base alle nostre conoscenze, questo farmaco aveva grandi potenzialità ed eravamo entusiasti di studiarlo” ha detto il Dott. Steven Nissen (Cleveland Clinic, Ohio; USA), ricercatore principale dello studio. "Ora tutti sappiamo che è improbabile che questo agonista del PPAR-alfa, molto potente, circa 10.000 volte più potente rispetto agli agonisti più deboli, produca risultati superiori rispetto al fenofibrato”.

Lo studio è stato pubblicato sul Journal of the American Medical Association in concomitanza con la presentazione al Congresso ACC (Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. Effects of a potent and selective PPAR-alfa agonist in patients with atherogenic dyslipidemia or hypercholesterolemia. JAMA 2007;297:1362-1373).

Due studi, entrambi con risultati negativi
Gli agonisti del PPAR sono una classe di farmaci in crescita, deputati a favorire il trasporto inverso del colesterolo. Questi farmaci sono agonisti di recettori nucleari che attivano l’ABCA1, che a sua volta stimola il primo passaggio del trasporto inverso del colesterolo, cioè dell’efflusso del colesterolo fuori dalle cellule come particelle HDL. Esistono tre tipi di PPAR, alfa, gamma e delta, e tutti sono bersagli di farmaci agonisti. I fibrati, per esempio, funzionano in quanto si legano al PPAR-alfa, provocando sia un aumento del colesterolo HDL che una riduzione dei trigliceridi. Gli agonisti di PPAR-gamma, inclusi i glitazoni, farmaci utilizzati primariamente in diabetologia, aumentano il colesterolo HDL solo in maniera modesta e il loro effetto principale sembra essere una riduzione della resistenza all’insulina. PPAR-alfa sembra avere tutti e tre gli effetti.

"Il fenofibrato è disponibile dal 1974, mentre il gemfibrozil è più recente" ha detto Nissen. "Sono entrambi farmaci molto utilizzati. Non sapevamo che essi agissero come agonisti di PPAR-alfa, attivando alcuni geni e inibendone altri. Sapevamo solo che questi farmaci riducevano i trigliceridi e aumentavano le HDL in maniera modesta. Questo nuovo farmaco è un agonista puro di PPAR, potente e selettivo, e la nostra ipotesi di lavoro era che esso fosse in grado di ridurre i trigliceridi e di aumentare le HDL in misura superiore rispetto ai fibrati e che fosse anche più sicuro”.

Per valutare la sicurezza e l’efficacia di questo agonista di PPAR-alfa, i ricercatori hanno disegnato protocolli clinici in due popolazioni di pazienti, la prima con dislipidemia aterogena e la seconda con ipercolesterolemia. Sono stati quindi condotti in contemporanea due studi, entrambi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

Nello studio sulla dislipidemia aterogena, sono stati arruolati 309 pazienti, che hanno affrontato un periodo preliminare di 4 settimane in placebo per valutare l’effetto delle modificazioni dello stile di vita e della dieta previste dal National Cholesterol Education Program (NCEP), seguito da un periodo di 12 settimane di trattamento attivo in cui venivano randomizzati a placebo, LY518674 (10 g, 25 g, 50 g o 100 g) o fenofibrato alla dose di 200 mg. Nello studio sull’ipercolesterolemia, 304 pazienti sono stati sottoposti a un periodo di quattro settimane di trattamento attivo durante il quale sono stati randomizzati a placebo o atorvastatina, alla dose di 10 mg/die o 40 mg/die. Questi pazienti sono dunque passati a un periodo di trattamento della durata di 12 settimane, durante il quale sono stati ulteriormente randomizzati a placebo o LY518674 alla dose di 10 g/die or 50 g/die.

Nella popolazione del primo studio, il nuovo agonista del PPAR- ha ridotto i trigliceridi di circa il 35% e ha aumentato il colesterolo LDL del 15%, senza differenze rispetto al fenofibrato. L’agente ha dimostrato una inusuale curva dose-risposta, con incrementi minimi alle dosi massime. Esso ha anche comportato un incremento del 20% dei livelli di colesterolo LDL in maniera dose-dipendente e in misura superiore rispetto al fenofibrato. Entrambi i farmaci sono risultati in genere ben tollerati, ma hanno comportato un incremento dei livelli della creatinina sierica oltre i limiti superiori della norma nel 35-38% dei pazienti. 

Nello studio sull’ipercolesterolemia, LY518674 associato all’atorvastatina ha ridotto i trigliceridi, ha ridotto il colesterolo LDL e aumentato il colesterolo HDL. Nei pazienti trattati in precedenza con atorvastatina, l’effetto incrementale dell’aggiunta di LY518674 ha comportato una riduzione ulteriore del 20-43% dei livelli di trigliceridi e un incremento dell’1-12% del colesterolo HDL e una ulteriore riduzione di piccola entità del colesterolo LDL. Sono stati osservati incrementi della creatininemia in circa il 20% dei pazienti.

A proposito degli effetti collaterali, Nissen ha affermato: “L’azienda produttrice sostiene si verifichi un incremento della produzione di creatinina, ma ci sono evidenze che il farmaco possa essere direttamente nefrotossico. La realtà è che si tratta di risultati deludenti. Un nuovo farmaco, con una grande potenza, non ha prodotto risultati superiori in termini di effetti sul profilo lipidico”.

Globalmente, Nissen ha sottolineato che esiste ancora un rischio per i pazienti trattati con le statine e, a causa di questo, i ricercatori continuano a studiare nuovi farmaci in grado di aumentare il colesterolo HDL. Vista anche la clamorosa delusione del torcetrapib, altro farmaco studiato per aumentare i livelli di colesterolo HDL, che nello studio ILLUSTRATE ha comportato un aumento del rischio di morte e di eventi cardiovascolari, tutte le aspettative sono dirette verso nuove classi di farmaci attivi sui lipidi.

"Questo è il periodo peggiore che io ricordi in termini di incapacità dell’industria farmaceutica di generare approcci innovativi" ha detto Nissen. "Non abbiamo una nuova classe di farmaci antiaterosclerotici dal 1987, quando sono state introdotte le statine”.

L’importanza di pubblicare i dati (anche se con risultati negativi)
Nissen ha elogiato la Eli Lilly, l’azienda produttrice di LY518674, per aver pubblicato questi risultati, fatto che non si è verificato in anni recenti.

“I tentativi di sviluppo di farmaci di questa classe sono in genere finiti miseramente, a causa di effetti tossici inaccettabili, ma praticamente non esiste nessuna pubblicazione che spieghi cosa è accaduto” ha detto Nissen. “Colgo l’occasione per fare una vera e propria dichiarazione. Quando si realizza uno studio clinico con un agente appartenente a una nuova e promettente classe farmacologica e lo si esegue in maniera corretta, quello studio appartiene all’umanità intera e deve essere reso di pubblico dominio. Il fatto che non abbiamo la documentazione del come e del perché molti studi clinici non abbiano ottenuto i risultati sperati è sbagliato. È di estrema importanza pubblicare i risultati di studi come questo perché la gente sappia cosa è efficace, cosa non lo è e possa quindi focalizzare le proprie energie su strategie alternative”.

Il Dott. Paul Ridker (Brigham and Women's Hospital, Boston; USA), che ha presieduto la sessione dei Late-Breaking Clinical Trials nell’ambito della quale sono stati presentati questi dati, si è detto d’accordo sull’importanza di pubblicare anche gli studi con risultati negativi. Il Dott. Christie Ballantyne (Baylor College of Medicine, Houston; USA), che ha presieduto questa sessione con Ridker, ha notato che i medici che utilizzavano i dosaggi più bassi di fenofibrato hanno ottenuto le variazioni più favorevoli del profilo lipidico, il che suggerisce che i ricercatori dovrebbero muoversi nella direzione esattamente opposta a quella seguita finora, vale a dire verso agonisti di PPAR-alfa più deboli, che potrebbero rivelarsi più efficaci.