CLINICAL TRIAL: rischio cardiometabolico
METEOR: la rosuvastatina rallenta la progressione dell’ispessimento parietale dell’arteria carotide
in soggetti a basso rischio

25 marzo (CongressoMedico) – I risultati di uno studio clinico randomizzato sulla rosuvastatina in individui a basso rischio (vale a dire con un Framingham risk score <10%) mostrano che questo farmaco rallenta la progressione dell’ispessimento della parete dell’arteria carotide (è stato misurato ecograficamente lo spessore dell’intima-media della carotide, ossia il CIMT, carotid intima-media thickness) rispetto al placebo, sebbene non induca una regressione della patologia (Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, et al for the METEOR Study Group. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: The METEOR trial. JAMA 2007; 297:1344-1353,1376-1378).

Questi dati, dello studio Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin (METEOR), sono stati pubblicati online il 25 marzo 2007 sul Journal of the American Medical Association in coincidenza con la loro presentazione al Congresso 2007 dell’American College of Cardiology (http://jama.ama-assn.org).

J.R. Crouse, USA

Il Dott. John R. Crouse III (Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina; USA) ha presentato i risultati dello studio METEOR ed è il primo autore della pubblicazione su JAMA.

"Lo studio METEOR fornisce una nuova evidenza degli effetti della rosuvastatina sull’aterosclerosi" ha affermato Crouse. "Esso supporta e amplia i risultati dello studio ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound), uno studio precedente basato sull’ecografia endovascolare (IVUS) che ha documentato la regressione dell’aterosclerosi in pazienti ad alto rischio con una coronaropatia nota; la popolazione dello studio METEOR differisce da quella dell’ASTEROID, in quanto si tratta di pazienti a basso rischio e asintomatici con segni iniziali di aterosclerosi. In questo gruppo di pazienti è stata rilevata l’assenza di progressione della malattia in un periodo di due anni.

METEOR vs ASTEROID
Al congresso ACC tenuto lo scorso anno, i ricercatori presentarono i risultati dello studio ASTEROID, che documentava che una terapia ipolipemizzante aggressiva con la rosuvastatina per un periodo di 24 mesi comportava una regressione significativa dell’aterosclerosi coronarica misurata mediante l’ecografia endovascolare. I parametri IVUS documentavano una riduzione significativa del volume medio dell’ateroma a livello dei segmenti vasali più ammalati. Si trattava tuttavia di uno studio non controllato che non prevedeva endpoint clinici.

Lo scopo dello studio the METEOR era di valutare se la terapia con la rosuvastatina sia in grado di rallentare la progressione, o perfino provocare la regressione, dell’ispessimento della parete carotidea. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha messo a confronto il trattamento con 40 mg/die di rosuvastatina con il placebo in 984 individui, randomizzati in rapporto 5:2.

I soggetti inclusi sono stati scelti per il loro basso rischio: in alcuni casi, l’età costituiva l’unico fattore di rischio, in altri casi il Framingham risk score era inferiore al 10%. Tutti presentavano un ispessimento della parete carotidea da lieve a moderato, con un CIMT massimo compreso fra 1,2 e meno di 3,5 mm in due rilevazioni ecografiche distinte. I soggetti con un solo fattore di rischio dovevano avere un livello di LDL inferiore a 190 mg/dl e quelli con fattori di rischio multipli dovevano avere un livello di LDL inferiore a 160 mmg/dl. Il valore medio di LDL basale era di circa 155 mg/dl.

I ricercatori hanno utilizzato l’ecografia bidimensionale per seguire le variazione del CIMT massimo a livello di 12 punti dell’arteria carotide come endpoint primario nell’arco di 2 anni di follow-up; essi hanno misurato in maniera distinta anche le variazioni del CIMT massimo dell’arteria carotide comune, del bulbo carotideo e dell’arteria carotide interna. È stata valutata anche la regressione, ma solo nei pazienti trattati con la rosuvastatina.

I livelli di LDL si sono ridotti in media del 49% nel gruppo in rosuvastatina, da 155 mg/dl a 78 mg/dl, riduzione statisticamente significativa rispetto al placebo. Il colesterolo HDL è risultato aumentato con la rosuvastatina dell’8% con il trattamento.

A due anni, il trattamento con la rosuvastatina è risultato associato con una riduzione statisticamente significativa del tasso di progressione dell’ispessimento della parete carotidea sia globale che per segmento, mentre i pazienti del gruppo di controllo hanno presentato una progressione della malattia. Tuttavia, non è stata rilevata una regressione dell’aterosclerosi con questo trattamento.

Gli eventi cardiovascolari sono stati poco frequenti in questa popolazione a basso rischio e non sono stati valutati in maniera specifica. Nell’arco di 2 anni, 6 partecipanti del gruppo in rosuvastatina (0,86%) hanno presentato 8 eventi rispetto a nessun evento nel gruppo di controllo. Nessuno di questi eventi è stato considerato correlato al trattamento. Si è verificato un decesso, di un uomo di 64 anni con una diagnosi di malattia di Creutzfeldt-Jakob e tale evento non è stato considerato correlato al trattamento.

La rosuvastatina è risultata ben tollerata, hanno riferito gli autori. L’evento avverso più frequente è stato la mialgia, che si è verificata nel 12,7% e 12,1% dei pazienti in rosuvastatina e in placebo, rispettivamente.

"Sono necessari e sono in corso studi randomizzati di maggiori dimensioni e con un follow-up più lungo focalizzati sugli eventi clinici, al fine di valutare le implicazioni cliniche di questi dati” ha concluso Crouse.

L’assenza di regressione degli endpoint di questo studio può essere correlata al ridotto rischio globale di questi pazienti, hanno ipotizzato gli autori.
"Presumibilmente, la presenza di una patologia più avanzata nello studio ASTEROID ha consentito di rilevare una regressione della patologia, che non è stata invece osservata nel METEOR” scrivono Crouse e colleghi. "Sebbene non sia stata ancora dimostrata una riduzione degli eventi clinici con la rosuvastatina, un CIMT aumentato è stato messo in relazione con un aumento del rischio cardiovascolare in adulti asintomatici e la riduzione della progressione del CIMT negli studi sulle statine va di pari passo con la riduzione degli eventi cardiovascolari". (Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295:1556-1565 ).

È in corso un altro studio della serie di trial con la rosuvastatina denominata "Galaxy", il trial JUPITER, che coinvolge 15.000 pazienti con elevati livelli di proteina C-reattiva, ma con normali livelli di colesterolo LDL.

Il ricercatore principale dello studio JUPITER, il Dott. Paul Ridker (Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston; USA), fa parte del gruppo di esperti che ha discusso i risultati dei trial clinici presentati in questa sessione dei Late-Breaking Clinical Trials. Ridker si è detto colpito dai dati dello studio METEOR e ha sottolineato che questi risultati indicano l’importanza di un gruppo di controllo con placebo in tutti gli studi sulla progressione di una patologia.

"Il messaggio clinico fondamentale è che una terapia aggressiva con statine sembra ridurre la progressione dell’aterosclerosi perfino in soggetti con ridotti livelli di LDL” ha detto Ridker. Questi pazienti a basso rischio, ha aggiunto, “non costituiscono un gruppo nel quale solitamente ci poniamo questo genere di problemi; si tratta di dati stimolanti per me, che – nello studio JUPITER – sto valutando se ci sia una riduzione degli endpoint clinici in pazienti con caratteristiche molto simili a quelle dei soggetti arruolati nel METEOR”.

Crouse ha risposto che i loro dati non indicano che i pazienti a basso rischio debbano essere sottoposti a esami di screening per la patologia carotidea e trattati per questo. “Ritengo che abbiamo bisogno di maggiori informazioni, come quelle che ci aspettiamo da studi come il tuo, per fare questo genere di estrapolazioni.”

Riconsiderare le nostre certezze

M. Lauer, USA

Nell’editoriale di accompagnamento all’articolo di JAMA, il Dott. Michael Lauer (Cleveland Clinic Foundation, Ohio; USA) (Lauer MS. Primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: The high public burden of low individual risk. JAMA 2007: DOI:10.1001/jama.297.12.1376. http://jama.ama-assn.org) ricorda che i soggetti con un rischio inferiore al 10% a 10 anni vengono solitamente gestiti in maniera conservativa, focalizzando il trattamento sulle modificazioni dello stile di vita. I dati del METEOR sollevano la questione circa l’esecuzione di routine di test di imaging, eventualmente seguiti dalla prescrizione di statine, in individui a basso rischio con evidenza di una malattia asintomatica. 

"In base all’evidenza attuale, compreso lo studio METEOR, la risposta è certamente no" scrive Lauer. "Tuttavia, come una stella cadente nella notte, i dati dello studio METEOR richiamano la nostra attenzione su problemi nascosti e apparentemente lontani da noi, nella sconfinata galassia delle popolazioni di soggetti a basso rischio”.
"Il significato di tutto questo ritengo sia che dobbiamo ripensare la nostra istintiva repulsione nei confronti di un approccio farmacologico nei soggetti a basso rischio e dobbiamo rivalutare tutto questo in trial clinici su larga scala” ha detto Lauer. “Non penso che il messaggio sia che dobbiamo prescrivere la rosuvastatina a tutti i soggetti di età superiore a 57 anni o a basso rischio”.

Il Dott. Roger Blumenthal (Johns Hopkins University School Medicine, Baltimora; USA) ha definito il METEOR “uno studio molto importante e utile”. "Una delle limitazioni principali dell’ASTEROID era l’assenza di un gruppo in placebo” ha aggiunto. “Nel METEOR, i ricercatori sono riusciti a dimostrare in maniera più convincente che una terapia ipolipemizzante aggressiva ha un effetto significativo sulla progressione dell’aterosclerosi e, sebbene gli autori non siano riusciti a documentare una regressione o un’inversione del trend della patologia, ritengo che l’importante rallentamento della progressione sia molto significativo e supporti l’idea che l’incremento dei livelli di HDL in un modo più tradizionale con la rosuvastatina e la riduzione aggressiva dei trigliceridi e delle LDL ha un impatto evidente in un periodo di tempo relativamente breve sulla vasculopatia aterosclerotica”.