Resincronizzazione cardiaca
Un approccio nuovo in evoluzione continua

Il brevetto della stimolazione biventricolare, con l’ideazione di un catetere da inserire in seno coronarico su un filo guida per il pacing della parete libera del ventricolo sinistro, risale agli anni ’90 del secolo scorso ed è del Dott. Mower, al quale va riconosciuto anche un ruolo di co-paternità nella messa a punto del defibrillatore impiantabile. Da allora molta strada è stata percorsa,ha ricordato Auricchio, “e il futuro tecnico di questa metodica di pacing è la stimolazione mediante ultrasuoni di siti ben specificati del cuore, attraverso satelliti multipli”. In pratica, gli ultrasuoni possono attivare i satelliti senza una connessione diretta mediante cateteri e si può programmare l’attivazione di un dato satellite in un preciso momento del ciclo cardiaco: “Ė così possibile programmare l’attivazione delle diverse parti del muscolo cardiaco in maniera altamente individualizzata per il singolo paziente, a seconda dello specifico disturbo del ritmo presente e a seconda del quadro meccanico”. I satelliti, infatti, hanno anche la capacità di trasmettere al trasduttore ultrasonoro informazioni precise circa l’attività meccanica della specifica parte del cuore in cui sono localizzati nelle diverse fasi del ciclo cardiaco.

Passando a trattare degli aspetti fisiopatologici e biologici della desincronizzazione, Auricchio ha premesso che “è ormai ben documentato che il blocco di branca sinistro contribuisce in maniera determinante al rimodellamento elettrico e meccanico del ventricolo sinistro che costituisce la base della dilatazione di questa camera e di quella disomogeneità elettrica responsabile della comparsa di aritmie gravi”. In questo senso, “la dissincronia genera dissincronia, contribuendo in maniera decisiva alla progressione dei fenomeni di rimodellamento”. La ricerca di base ha documentato che il blocco di branca sinistro comporta una lateralizzazione e una chiara modifica dell’orientamento delle connessine, elementi fondamentali nella connessione fra i miocardiociti. Tutto ciò peggiora e perpetua la dissincronia stessa e comporta una disomogeneità dei tempi di conduzione dell’impulso elettrico fra le varie regioni cardiache che è alla base dell’elevato rischio di aritmie ventricolari gravi nei pazienti che presentano un blocco di branca sinistro e spiega quindi il ben documentato rischio di morte cardiaca improvvisa in questi pazienti. La CRT comporta un rimodellamento inverso dei ventricoli, che diventano più piccoli e tendono a riacquistare la morfologia originaria; è stato inoltre dimostrato che la stimolazione biventricolare comporta – a livello della matrice miocardica – una riduzione dei depositi di collagene, di TNF-alfa e della quota di apoptosi, mentre si associa a un aumento di volume dei miocardiociti.

Passando, a questo punto, alla disamina delle implicazioni cliniche di queste osservazioni di laboratorio, il Prof. Auricchio ha ricordato che – sin dai primi studi eseguiti – “è emerso in maniera evidente che la stimolazione biventricolare o solo ventricolare sinistra migliora l’emodinamica, aumentando la contrattilità. In particolare, è stato documentato un miglioramento del dP/dt e un più favorevole rapporto pressione/volume, con una migliore efficienza meccanica sia in acuto che in cronico. Tutto ciò si traduce – come documentato dal trial COMPANION – in un aumento costante e sostenuto nel tempo della pressione arteriosa sistolica, con valori invariati di pressione diastolica”. La CRT, inoltre, riduce il consumo di ossigeno, “nonostante l’incremento della contrattilità, ed è quindi sicura anche nei pazienti ischemici”. Ancora, la CRT migliora l’utilizzo delle risorse energetiche del cuore, come il glucosio, alterato e reso invece disomogeneo dal blocco di branca sinistro.

Dal punto di vista più prettamente clinico, la CRT comporta una riduzione stabile della frequenza cardiaca e un aumento della variabilità RR e migliora l’attività barocettoriale. “Tutto ciò” ha detto Auricchio, “si traduce in una riduzione ben documentata di eventi cardiaci maggiori e di mortalità, con un effetto sovrapponibile a quello dei beta-bloccanti”. Ovviamente, i pazienti sottoposti alla CRT hanno indicazione anche al beta-bloccante, per cui il beneficio combinato di questi due provvedimenti può risultare altamente significativo. Il COMPANION e il CARE-HF sono i due trial clinici di maggiori dimensioni che hanno documentato un beneficio di sopravvivenza sostenuto nel tempo con la CRT (12% per anno nel primo e 8,5% per anno nel secondo studio). Il registro europeo MILOS, una iniziativa italotedesca in corso di pubblicazione, ha seguito 1300 pazienti per 4 anni e ha documentato un vantaggio in termini di sopravvivenza pari all’8% per anno; si tratta di un risultato decisamente favorevole, che documenta il beneficio della CRT nella pratica clinica, al di fuori dell’ambiente controllato dei trial clinici, indipendentemente dal centro in cui viene impiantato il device.

Anche l’analisi dei costi ha fornito risultati favorevoli: considerando in maniera combinata la morte, i ricoveri e i farmaci ev per lo scompenso cardiaco acuto, è stato dimostrato in maniera riproducibile un contenimento dei costi del 40%, sovrapponibile a quanto documentato per farmaci come beta-bloccanti e sartanici.

Per quanto riguarda le indicazioni alla CRT, il prof. Auricchio ha citato le recentissime linee guida per la prevenzione della morte cardiaca improvvisa, che mettono in classe IIa con un’evidenza di livello B l’indicazione alla CRT combinata con defibrillatore per la prevenzione primaria dei pazienti tipo COMPANION, e cioè: classe funzionale NYHA III o IV in terapia medica ottimale, in ritmo sinusale, con un QRS di durata uguale o superiore a 120 msec e una ragionevole aspettativa di vita con uno stato funzionale soddisfacente per almeno un anno. Il futuro sarà probabilmente l’impianto di un device biventricolare nei pazienti in classe funzionale NYHA II, non certo per migliorare la capacità funzionale, quanto piuttosto per favorire quei fenomeni di rimodellamento inverso documentati con la CRT: la validità clinica di questo approccio è in corso di valutazione in due trial clinici di grandi dimensioni, il MADIT-CRT e il REVERSE, i cui risultati sono attesi per il 2009-2010.

Un’altra tematica abbastanza complessa in via di definizione è la valutazione della dissincronia mediante metodiche di imaging, in particolare ecocardiografia. La metodica del Tissue Doppler Imaging (TDI) ha documentato che è possibile una dissincronica meccanica anche in presenza di un QRS stretto: il QRS probabilmente non è abbastanza sensibile per identificare tutti i casi di dissincronia. Tuttavia, è ancora oggetto di dibattito quale sia la metodica migliore per valutare questa dissincronia: i parametri utilizzati sono molteplici, con criteri di valutazione differenti. Lo studio PROSPECT, i cui risultati sono attesi per il 2007, ci dirà con ogni probabilità qual è il parametro ecocardiografico migliore per indicare la presenza di una dissincronia che può beneficiarsi della CRT. I dati ecocardiografici andranno integrati con i risultati di altri test di imaging, per la valutazione, per esempio, delle aree cicatriziali, e quindi inerti, nei pazienti ischemici. Dal semplice ECG come indicazione all’impianto di un dispositivo biventricolare, dobbiamo passare a una valutazione multiparametrica per comprendere quale sia il paziente ideale candidato alla CRT e dove e come sia meglio stimolare il suo cuore. Tutto questo allo scopo di ridurre drasticamente quel 30% di “non-responders”, e cioè di pazienti che non presentano un miglioramento clinico dopo la CRT, che al momento attuale costituisce il tallone d’Achille di questa tecnologia.