sindrome metabolica
Luci e ombre dell’attuale definizione

Questa relazione ha preso le mosse da un breve excursus storico su quello che Del Prato ha definito “un concetto molto moderno con radici antiche”. Si parte da Kylin, che nel 1923 descrisse l’associazione di ipertensione, iperglicemia e iperuricemia, per arrivare a Vague, che nel 1947 ampliò il concetto iniziale, notando la centralità dell’obesità in questo cluster di fattori di rischio, e a Crepaldi, che nel 1967 coniò il termine di “sindrome plurimetabolica”.

Ė tuttavia con Reaven nel 1988 che si compie una svolta decisiva in questo ambito: egli individuò nell’insulino-resistenza il denominatore comune dell’associazione di diabete, dislipidemia e ipertensione arteriosa ed escluse l’obesità dalla sua definizione, ritenendo tale parametro molto potente di per sé come fattore di rischio cardiovascolare, tanto potente che rischiava, a suo parere, di diventare un fattore confondente. Non riuscendo a comprendere la causa dell’associazione sindromica da lui individuata, Reaven parlò di sindrome X metabolica. Dieci anni dopo, nel 1998, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha proposto la sua definizione di sindrome metabolica, che riconosceva ancora all’insulino-resistenza un ruolo di primo piano: in base a questa definizione, per porre diagnosi di sindrome metabolica, era necessario misurare il grado di resistenza all’insulina del paziente, oltre alla valutazione di altri criteri clinici più semplici.

Dal 1988 in poi, a seguito del lavoro di Reaven, il numero di pubblicazioni sull’argomento è aumentato progressivamente in maniera esponenziale, fino a tempi più recenti, in cui i Nordamericani, con il loro proverbiale pragmatismo, hanno spostato l’attenzione dai supposti meccanismi fisiopatologici legati all’insulino-resistenza verso il terreno della pratica clinica quotidiana e della necessità di diagnosticare e trattare agevolmente questi pazienti. Ė nata così la definizione del 2003 del NCEP-ATPIII, che non cita più l’insulino-resistenza, ma si focalizza su elementi diagnostici di semplice acquisizione clinica. La International Diabetes Federation (IDF) ha coniato la più recente definizione di sindrome metabolica. Rispetto alla definizione NCEP-ATPIII, quella della IDF pone l’attenzione sull’obesità centrale, definita come una circonferenza vita superiore a 94 cm negli uomini e 80 cm nelle donne (per la razza caucasica), ritenuto criterio imprescindibile, e richiede la presenza – oltre all’obesità – di almeno due dei seguenti fattori di rischio cardiovascolari: trigliceridemia >/=150 mg/dl, colesterolo HDL <40 mg/dl negli uomini e <50 mg/dl nelle donne, pressione arteriosa >/=130/85 mmHg e glicemia a digiuno >/=100 mg/dl.

A questo punto, il Prof. Del Prato ha iniziato la sua rassegna delle critiche alla definizione di sindrome metabolica tornando a Reaven, che, pochi mesi fa, ha scritto un articolo dal titolo provocatorio: ”The metabolic syndrome: requiescat in pace”. Il padre della sindrome X metabolica non è il solo che avanzi delle critiche alla definizione di questo cluster di fattori di rischio cardiovascolari; in molti, parlano di “misleading diagnosis”, cioè di diagnosi fuorviante. Ma perché questo e cosa vogliono dire i detrattori della definizione di sindrome metabolica?.

Del Prato ha riassunto in tre punti le critiche fondamentali. Innanzitutto, si tratterebbe di un “concetto non ben definito”. In effetti, il relatore ha riconosciuto che, in base all’attuale definizione, ci sono diverse domande senza risposta: come va classificato un paziente che presenta alcuni o tutti i fattori aggiuntivi, ma non l’obesità? E tutti gli altri innumerevoli fattori di rischio per le malattie cardiovascolari non inclusi nella definizione? Su che base sono stati scelti i fattori inclusi e perché altri, pur importanti, sono stati esclusi? In sintesi, si tratta di una definizione ancora arbitraria e non esattamente precisa.

In secondo luogo, ha ricordato il Prof. Del Prato, “manca una certezza circa la patogenesi della sindrome metabolica. Reaven aveva proposto l’insulino-resistenza, ma si tratta di una caratteristica che – se pur presente in molti pazienti affetti dalla sindrome metabolica e di gravità crescente in maniera direttamente proporzionale al numero di fattori di rischio presentati dal paziente – non rende conto di tutti i casi: il 45,3% dei pazienti con sindrome metabolica ha una resistenza all’insulina, il che vuol dire che oltre il 50% non ce l'ha, e il 33% dei pazienti non insulino-resistenti presenta una sindrome metabolica”. Del Prato ha avanzato l’ipotesi che “l’insulino-resistenza e la sindrome metabolica siano due componenti indipendenti, che insieme spiegano l’aumento del rischio cardiovascolare”. Infatti, anche quando la sindrome metabolica viene corretta per l’insulino-resistenza e il diabete, resta da sola predittore del rischio; d’altro canto, anche l’insulino-resistenza, quando corretta per la sindrome metabolica e il diabete, resta da sola predittore del rischio. Le attuali ipotesi più accreditate circa la patogenesi della sindrome metabolica vedono come protagoniste, oltre all’insulino-resistenza, la disfunzione endoteliale, l’obesità e l’infiammazione, ma non abbiamo risposte certe e definitive. Per quanto riguarda l’infiammazione, Del Prato si è detto “scettico, vista la scarsa specificità della PCR”: ha citato, infatti, un lavoro che ha dimostrato un’associazione statisticamente significativa fra una bassa PCR e il tasso di religiosità.

La terza e ultima critica mossa alla definizione di sindrome metabolica è che essa abbia “uno scarso potere di predizione circa la prognosi dei pazienti”. A questo proposito, Del Prato ha notato che “la definizione NCEP-ATPIII sicuramente predice sia la successiva comparsa di diabete che gli eventi cardiovascolari, ma non è chiaro quale di queste due cose predica con maggior forza”. Inoltre, quando confrontata con sistemi di punteggio come il Diabetes Risk Score o il Framingham Risk Score, essa “ha una sensibilità inferiore e comporta un numero di falsi positivi superiore”. Ancora, “le singole componenti della definizione di sindrome metabolica sono predittori più potenti rispetto alla loro associazione; in particolare, l’ipertensione arteriosa è più potente di 7 volte, una riduzione del colesterolo HDL di 3 volte e l’iperglicemia a digiuno di quasi 3 volte, se questi fattori vengono considerati come variabili categoriche. Considerandoli come variabili continue, i valori citati cambiano di poco. Probabilmente mescolare insieme diversi fattori di rischio significa diluirne la potenzialità in termini di valutazione del rischio”.

In conclusione, riconosciute le ombre della definizione di sindrome metabolica, Del Prato ne ha comunque notato anche i lati positivi, obiettando alle critiche prima elencate. Per quanto riguarda il primo punto, e cioè la scarsa chiarezza della definizione, egli ha commentato che tuttavia essa offre un mezzo semplice, “facilmente spendibile nel marketing clinico” per migliorare l’attenzione di specialisti e medici di medicina generale verso fattori di rischio cardiovascolari di primaria importanza.

Al secondo punto, quello circa la mancanza di dati patogenetici definitivi, egli ha obiettato che “non siamo proprio all’anno zero, ma abbiamo già qualcosa in mano da cui partire”. “Dobbiamo proseguire il cammino, comprendendo che si tratta di un processo estremamente eterogeneo, di cui attualmente cogliamo solo un fenotipo molto semplificato e parziale”.

Per il terzo punto, vale a dire la capacità prognostica della definizione di sindrome metabolica, Del Prato ha ricordato che “il cluster che l’attuale definizione prevede e l’insulino-resistenza insieme hanno un potere predittivo pari a quello dell’ipercolesterolemia, e dunque non trascurabile”.

Di conseguenza, il Prof. Del Prato condivide la raccomandazione dell’American Diabetes Association, secondo cui “dobbiamo continuare a utilizzare l’attuale definizione di sindrome metabolica finché non scopriremo la migliore definizione possibile. Si tratta di uno strumento di lavoro prezioso, in quanto ci consente di identificare e affrontare singolarmente e indipendentemente diversi fattori di rischio cardiovascolari”.