Da Cenerentola dei grandi trial clinici a “vittima” della pratica clinica
Cuore di donna: necessaria una cultura dedicata

Farmaci e dosaggi poco adeguati a curare un cuore “diverso” da quello studiato sia in laboratorio sia nei grandi studi internazionali. Necessaria anche una maggiore consapevolezza del rischio di malattie cardiovascolari. Da parte delle dirette interessate e dei medici

Fino a qualche decennio fa la donna mostrava una maggiore protezione “naturale” nei confronti delle malattie cardiovascolari rispetto all’uomo. Negli ultimi tempi tuttavia questa dote naturale si è andata assottigliando sempre più, soprattutto a causa di stili di vita non corretti, quali l’abitudine al fumo e l’alimentazione troppo ricca di grassi e di calorie. Ma non solo. Secondo molti, il principale fattore di rischio cardiovascolare della donna è rappresentato dalla sua mancata consapevolezza di essere a rischio, come o più dell’uomo. E intanto queste malattie uccidono oltre 500 mila donne ogni anno negli Stati Uniti, tre volte tanto tutti i tipi di tumore sommati insieme, mentre da noi le italiane vittime ogni anno delle malattie cardiovascolari sono 120 mila. E tuttavia si continua a pensare all’infarto come una malattia di esclusivo appannaggio del sesso maschile. È per portare alla luce questa realtà sommersa

M.G. Modena, Presidente SIC

nell’immaginario collettivo femminile ma anche e, ancora troppo spesso, anche nella cultura e nella pratica quotidiana di tanti medici, che la giornata di apertura del 67° congresso  nazionale della Società Italiana di Cardiologia è stata dedicata – per volontà della Prof.ssa Maria Grazia Modena, presidente SIC – alla maratona Cuore e donna, un testa a testa non stop tra cardiologi e specialisti afferenti alla diverse branche della medicina per cominciare a declinare al femminile le diverse patologie.

L’aterosclerosi è diversa nei due sessi. Nell’uomo inizia precocemente e progredisce gradualmente; nella donna l’appuntamento è rimandato a dopo la menopausa  ma il decorso poi è molto più rapido. Queste differenze sono presenti anche a livello delle placche aterosclerotiche, fatto che dimostra una chiara differenza biologico-ormonale caratterizza il genere.

I farmaci utilizzati comunemente nella pratica clinica, derivano da studi maschili: prima quelli preclinici nel ratto maschio, poi quelli dei grandi trial internazionali, che arruolano prevalentemente uomini bianchi di mezza età. Non sorprende dunque che quando poi questi farmaci vengono utilizzati in clinica, si scopre che presentano un maggior numero di effetti collaterali nella donna. Le spiegazioni di questo eccesso di effetti indesiderati possono essere molte. La donna ha una superficie corporea minore, vasi periferici e coronarici più piccoli, una diversa composizione in termini di massa magra e massa grassa e pertanto anche un diverso tipo di assorbimento delle sostanze terapeutiche. Inoltre, la donna presenta una diversa espressione degli enzimi epatici,deputati al metabolismo dei farmaci, e ciò determina una sua maggiore intolleranza a determinati farmaci e tipicamente dunque un maggior numero di effetti collaterali rispetto all’uomo, come la tosse stizzosa per l’uso degli ACE-inibitori (19% nella donna, 6% nell’uomo) o gli edemi periferici da calcioantagonisti (15% nelle donne, 5% negli uomini). Ma forse il vero problema delle donne, nel campo della terapia, non sono tanto gli effetti collaterali, quanto il mancato accesso al trattamento. Una serie di studi recenti ha evidenziato che le donne, rispetto agli uomini, ricevono con minore frequenza il trattamento adeguato e raggiungono con più difficoltà i target terapeutici. Questo spiegherebbe almeno in parte l’eccesso di rischio cardiovascolare nel sesso femminile, insieme al loro maggiore profilo di rischio.

Rivedere gli studi sulla terapia ormonale sostitutiva?
Si comincia dunque ad invocare da più parti la realizzazione di trial “al femminile” per colmare questi gap culturali e loro ripercussioni sulla pratica clinica. Un altro punto molto dibattuto è la riapertura dei grandi trial sulla terapia ormonale sostitutiva che hanno avuto una brusca battuta d’arresto dopo i risultati del Women Health Initiative.

Con la menopausa la donna è più esposta ad una serie di malattie tutte a forte componente infiammatoria (osteoporosi, diabete, malattie cardiovascolari, malattie neuro-degenerative). I recettori per gli estrogeni, presenti in tutti i tessuti (sistema riproduttivo, scheletrico, immunitario, CV, nervoso), a livello dei vasi hanno funzione trofica, modulano la sua capacità proliferativi dell’endotelio e agiscono sulla capacità contrattile delle cellule muscolari lisce. Questi recettori sono presenti inoltre anche su miocardiociti, monociti e macrofagi.

A. Maggi, Milano

Ma allora perché non sottoporre le donne a terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa? Tutti gli studi preclinici hanno dimostrato che gli estrogeni hanno effetti favorevoli, ma gli studi clinici si sono rivelati un vero flop. “Probabilmente non erano impostati in modo corretto” ha sostenuto la Prof.ssa Adriana Maggi, direttore del Centro di Biotecnologie Farmacologiche di Milano, “e per questo andrebbero impostati nuovi studi, su nuove basi e con una revisione importante delle modalità e dei dosaggi della  terapia sostituiva ormonale, somministrata finora come una sorta di  pillola anticoncezionale”. Che ha precisato: “Questo non è fisiologico; probabilmente dovremmo cercare di mimare l’azione ciclica che gli ormoni hanno in condizioni fisiologiche nel nostro organismo. Inoltre, va studiato esattamente il ruolo fisiologico degli estrogeni nei vari organi, in vivo”. Per far ciò, ha spiegato la Prof.ssa Maggi, “abbiamo realizzato un modello di studio innovativo che consente di studiare l’effetto di questi ormoni a livello sistemico, mentre finora la loro azione è stata studiata in maniera localizzata. Il nostro modello è rappresentato da un topo transgenico che ha integrato nel suo genoma il gene della luciferasi, l’enzima responsabile della luminescenza della lucciola, che è sotto il controllo di un promotore attivato dagli estrogeni. In questo modo siamo in grado di vedere in vivo e in tempo reale l’azione degli estrogeni nel nostro animale, attraverso la luminescenza degli organi, con attivazione dei recettori degli estrogeni sono attivati. Nei diversi giorni del ciclo abbiamo notato un diverso stato di attivazione del recettore, molto diverso da quello atteso. I recettori ad esempio restano molto attivati negli organi non riproduttivi, anche nei giorni in cui i livelli di estrogeni sono bassi. Si tratta di un fenomeno probabilmente mediato dall’ IGF-1. Gli estrogeni inoltre hanno un’azione antinfiammatoria unica e diversa da qualunque farmaco antinfiammatorio: legano l’NF-kB e gli impediscono di entrare nel nucleo e di attivare così la cascata dell’infiammazione”.

Il diabete  non è affatto “dolce” con le donne
Il diabete mellito di tipo 2 è associato a tutti i fattori di rischio cardiovascolari. Per questo il rischio cardiovascolare associato a tale condizione è così elevato da essere paragonabile a quello dei pazienti con pregresso infarto. Lo ha ricordato la Prof.ssa Renata Menozzi, dell’Università di Modena, che ha sottolineato che “ad essere particolare penalizzate da questa malattia ancora una volta sono le donne,  il cui rischio cardiovascolare  passa dall’1,2  al 7,7% in presenza di diabete”. Dopo un infarto, inoltre, “le donne diabetiche, presentano un rischio di mortalità maggiore del 17% rispetto al sesso maschil”. Infine, “in queste pazienti anche il successo delle procedure di rivascolarizzazione risulta drasticamente ridotto”.

Anche la prevalenza della sindrome metabolica è maggiore nelle donne che negli uomini (18 vs 15% nello studio di Lucca del 2004), “forse per la maggiore obesità, ma anche per la presenza di uno stato dismetabolico”. Nella donna, in più, la sindrome metabolica rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare  maggiore che nel sesso maschile.
Tuttavia, ha ribadito la Prof.ssa Menozzi, “lo studio Steno-2 ha dimostrato che appropriate modifiche di stile di vita e farmaci mirati possono ridurre il rischio cardiovascolare del 53%”.

R. Rossi, Modena

Nel suo intervento, il Prof. Rosario Rossi, dell’Università di Modena, ha ricordato che “il San Antonio Heart Study [Circulation 2004;110:1251-1257] ha dimostrato che, nella donna, la sindrome metabolica incide sul rischio cardiovascolare almeno 2,5 volte in più che nell’uomo. Lo studio Hoorn [Diabetes Care 2004;27:372-377], che ha confrontato testa a testa donne e uomini, ha invece evidenziato che  la massa ventricolare sinistra aumenta con il deteriorarsi della tolleranza glucidica, in maniera maggiore nelle donne”. “Anche un recente studio di Schillaci dimostra che le ipertese con sindrome metabolica hanno una massa ventricolare sinistra più elevata che nell’uomo [Hypertension 2006, 47:881-886]” ha detto il Prof. Rossi. Che ha concluso: “Esistono poi diversi tipi di ipertensione nella donna in post-menopausa e quella associata a sindrome metabolica è forse la più difficile da trattare. La risposta alla terapia è parziale, e la terapia deve essere quindi più aggressiva”.