Epatite B
Gli “highlights” clinici sulla terapia

L’edizione di quest’anno della Digestive Disease Week ha offerto diverse interessanti presentazioni dedicate al trattamento dell’epatite cronica B (ECB). Il trattamento dell’ECB è migliorato sensibilmente nel corso degli ultimi anni, offrendo opzioni terapeutiche efficaci per quasi tutti i pazienti. Attualmente, negli Stati Uniti, esistono 5 farmaci autorizzati per il trattamento della ECB: l’interferone alfa-2b; l’interferone pegilato alfa-2a; e i farmaci per via orale lamivudina, adefovir dipivoxil ed entecavir. Gli antivirali per os attivi contro il virus dell’epatite B (HBV) sono generalmente utilizzati a lungo termine, allo scopo di aumentare le probabilità di sieroconversione dell’antigene “e” dell’epatite B (HBeAg) nei soggetti HBeAg-positivi, e/o per mantenere la remissione nei soggetti affetti da ECB HBeAg-positivi o HBeAg-negativi. Nonostante i recenti progressi restano ancora diverse domande irrisolte, relative soprattutto all’impiego ottimale, all’efficacia a lungo termine, alla resistenza ai trattamenti disponibili e a quelli emergenti. Questi ultimi hanno costituito l’argomento essenziale delle presentazioni dedicate alla terapia della ECB nel corso della DDW 2006. Il presente rapporto affronta gli argomenti principali delle relazioni più rilevanti, dal punto di vista clinico, nell’ambito di un contesto più ampio.

Lamivudina
Due studi hanno valutato i fattori predittivi di risposta in corso di monoterapia con lamivudina, che sebbene si associ a dei tassi di resistenza sempre maggiori viene ancora utilizzata nella pratica clinica. Un livello basale di HBV DNA >106 copie/ml si è rivelato un importante fattore predittivo di resistenza virale in entrambi gli studi, per cui i soggetti che presentano tali livelli andrebbero seguiti strettamente, o trattati con altri farmaci (abstract 1 e 2).

Adefovir

La durata della sieroconversione dell’HBeAg a seguito della sospensione della terapia, nei soggetti affetti da ECB HBeAg-positivi, è sempre un problema. Su una mediana di follow-up pari a 3 anni, dopo la sospensione dell’adefovir, è stata descritta una sieroconversione stabile dell’HBeAg nel 91% di 45 pazienti (abstract 3). La durata del trattamento con adefovir dopo la sieroconversione dell’HBeAg era più breve nei soggetti con ritorno alla positività dell’HbeAg, rispetto a quelli con una sieroconversione duratura (22 vs. 41 settimane). Pertanto, l’adefovir (come probabilmente anche gli altri agenti antivirali) andrebbe proseguito per almeno 6 mesi dopo la sieroconversione dell’HbeAg, per ottenere una risposta prolungata.

Il tasso di resistenza cumulativa al genotipo in corso di monoterapia con adefovir, nei soggetti affetti da ECB HBeAg-negativi, è stato riportato pari al 29% a 5 anni. Un’analisi maggiormente dettagliata di questi dati ha mostrato che il tasso cumulativo della resistenza sia genotipica, sia virologica, era del 16%, mentre quella degli episodi rilevanti di progressione biochimica era dell’11% (abstract 4). Il follow-up sotto trattamento con adefovir era più breve nei pazienti con sola resistenza genotipica, e più prolungata in quelli con progressione biochimica: un dato che suggerisce come probabilmente una progressione virologica e biochimica, nella maggioranza dei casi, sia presto o tardi destinata a insorgere, dopo la comparsa della resistenza genotipica.

La maggior parte delle volte, l’adefovir viene utilizzato in caso di resistenza alla lamivudina. Una resistenza primaria all’adefovir è stata recentemente descritta svilupparsi in corso di terapia con lamivudina, ma la sua incidenza è ignota. Il Dott. D.Y. Kim e coll. (Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Corea del Sud) (abstract 5)hanno riferito che mutazioni di resistenza all’adefovir erano state identificate prima dell’impiego del farmaco in 11 pazienti su 293 (3,7%) con resistenza alla lamivudina, e in 0 su 28 pazienti senza. Comunque, il trattamento con adefovir ha determinato una risposta biochimica e virologica in tutti i pazienti tranne 1 tra quelli con una resistenza all’adefovir pre-esistente, nel corso di un follow-up di 14 mesi (range: 9-25). Pertanto, la resistenza all’adefovir non sembra rappresentare un problema significativo nella gestione iniziale della resistenza alla lamivudina. Da notare che l’associazione dell’adefovir a un trattamento in atto con lamivudina costituisce la strategia raccomandata per la gestione della resistenza a quest’ultima, dal momento che i mutanti resistenti all’adefovir sono sensibili alla lamivudina.

L’efficacia dell’adefovir in associazione a un trattamento con lamivudina, nella prevenzione della reinfezione post-trapianto, è stata valutata in 57 pazienti affetti da ECB sottoposti a trapianto epatico e resistenti alla lamivudina (abstract 6). Dopo un follow-up medio di 36 settimane, oltre l’80 % dei pazienti continuava a non presentare livelli rilevabili di HBV DNA, e il 93% non è più risultato positivo all’antigene di superficie dell’epatite B (HbsAg) indipendentemente dall’assunzione concomitante di immunoglobuline anti-epatite B (HBIg). Pertanto, nei soggetti affetti da ECB candidati al trapianto che presentano resistenza alla lamivudina, l’associazione adefovir + lamivudina (iniziata prima del trapianto e proseguita successivamente) risulta sicura ed efficace nella prevenzione della reinfezione post-trapianto anche senza l’impiego delle HBIg.

Il Dott. M. Sherman (University of Toronto, Toronto, Canada) e coll. hanno presentato (abstract 8) i dati relativi alla 96^a settimana di trattamento con entecavir su 77 soggetti affetti da ECB HBeAg-positivi, con una resistenza preesistente alla lamivudina e dei livelli sierici di HBV DNA < 0,7 MEq/ml, ma HBeAg-positivi alla 48^a settimana di trattamento. L’entecavir, alla dose di 1,0 mg/die, ha aumentato la percentuale dei pazienti con livelli sierici di HBV DNA < 400 copie/ml dal 21% alla 48^a settimana al 40% alla 96^a settimana, e quella dei soggetti con normali livelli di ALT dal 65% all’81%; nel 9% dei pazienti, entro la 96^a settimana, si è verificato un rebound virologico con la comparsa di mutazioni di resistenza all’entecavir. Pertanto, anche i pazienti che presentano resistenza alla lamivudina possono mostrare benefici ulteriori proseguendo il trattamento con entecavir per un altro anno, sebbene vi sia un rischio aggiuntivo del 9%di sviluppare resistenza all’entecavir.

Telbivudina

La telbivudina (non ancora approvata negli USA dalla Food and Drug Administration) è un analogo nucleosidico con un’efficacia antivirale anti-HBV superiore a quella della lamivudina. L’analisi dei risultati provenienti da un vasto studio di fase 3 telbivudina vs. lamivudina ha mostrato che i livelli di HBV DNA alla 24^a settimana rappresentavano il miglior fattore predittivo di efficacia e resistenza alla 48a settimana. In particolare, meno dell’1% dei pazienti HBV DNA-negativi alla PCR (polymerase chain reaction) effettuata alla 24^a settimana ha sviluppato resistenza, e il 36% di tali pazienti ha ottenuto la sieroconversione dell’HBeAg (tra i soli pazienti HBeAg-positivi) alla 48° settimana. Per contro, il 93% dei pazienti HBeAg-positivi con livelli di HBV DNA > 104 copie/ml alla 24^a settimana non ha ottenuto la sieroconversione dell’HBeAg alla 48^a settimana; tali pazienti, quindi, possono essere candidati a un trattamento con altri antivirali, da soli o in associazione (abstract 9).

Nel corso dei lavori congressuali sono stati presentati anche i risultati comparativi a 24 settimane sull’efficacia della telbivudina vs. adefovir (abstract 10). In 133 pazienti affetti da ECB HBeAg-positivi, la telbivudina alla dose di 600 mg/die ha ottenuto una riduzione significativamente maggiore dei livelli di HBV DNA (< 100.000 copie/ml: rispettivamente 95% vs. 58%; PCR-negativi: rispettivamente 39% vs. 12%), se confrontata al trattamento con adefovir 10 mg/die, ma percentuali analoghe di normalizzazione dell’ALT (61% vs. 63%) e di riduzione dell’HBeAg (16% vs. 10%).

Il tenofovir disoproxil fumavato (non ancora approvato negli USA dalla FDA) è un potente antivirale autorizzato per il trattamento dell’HIV, ma attivo anche nei confronti dell’HBV. In uno studio retrospettivo, che aveva valutato 109 pazienti affetti da ECB resistenti alla lamivudina, il tenofovir ha consentito di ottenere una maggiore soppressione dei livelli di HBV DNA entro i primi 6-12 mesi, ma tassi simili di sieroconversione dell’HBeAg e di normalizzazione delle ALT (abstract 11). Sulla base di questi risultati, pare pertanto che il tenofovir sia più efficace nei soggetti affetti da ECB HBeAg-positivi che presentano resistenza alla lamivudina, ma la sua maggiore efficacia antivirale potrebbe non bastare a incrementare il tasso di sieroconversione dell’HBeAg, per lo meno entro il primo anno di trattamento.