Late-Breaking Clinical Trials
SALT 1 e 2: il tolvaptan farmaco promettente
per l’iponatriemia

I risultati di due studi sul tolvaptan, un nuovo antagonista del recettore V2 per la vasopressina disponibile per via orale, documentano che questo trattamento aumenta in maniera efficace le concentrazioni di sodio rispetto al placebo in pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica associata a scompenso cardiaco o altre condizioni.

Gli studi, chiamati Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia 1 e 2 (SALT 1 e 2), sono stati pubblicati online sul New England Journal of Medicine, in concomitanza con la loro presentazione alle Scientific Sessions 2006 dell’American Heart Association.

M. Gheorghiade, USA

"Abbiamo dimostrato in maniera conclusiva che si tratta di un farmaco “pulito”, nel senso che migliora l’iponatriemia senza modificare la funzione renale, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa”, ha detto Mihai Gheorghiade, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago (USA), che ha presentato lo studio. 

Alterazioni elettrolitiche
L’iponatriemia, definita come una concentrazione sierica di sodio <135 mmol/l, si associa con un aumento di morbilità e mortalità nei pazienti con patologie cardiache, epatiche e neurologiche; un’iponatriemia anche lieve è risultata associata con un deficit neurologico, scrivono i ricercatori, che si manifesta con instabilità nel cammino e difficoltà di concentrazione.

Il tolvaptan, un antagonista del recettore V2 per la vasopressina ancora in studio, induce l’escrezione di acqua libera da elettroliti, senza modificare il livello totale di escrezione degli elettroliti, ha spiegato l’autore.

Lo studio ACTIV in CHF, per esempio, ha documentato che il tolvaptan aggiunto ai diuretici è risultato associato con una significativa riduzione del peso corporeo a causa della perdita di liquidi e con un miglioramento dei livelli sierici di sodio in pazienti ricoverati per scompenso cardiaco. Tutto ciò si è verificato senza alterazioni del bilancio elettrolitico e senza un peggioramento della funzione renale.

Due studi identici
SALT 1 e 2 sono studi identici, realizzati il primo negli Stati Uniti e il secondo in Europa. Entrambi sono studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo e hanno studiato il tolvaptan in pazienti con scompenso cardiaco, cirrosi o sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), tutte condizioni in cui l’iponatriemia è frequente.

Sono stati considerati eleggibili sia i pazienti ipervolemici che quelli euvolemici. I pazienti potevano presentare una iponatriemia da lieve a grave, ma almeno il 50% dei pazienti in entrambe le coorti doveva avere un’iponatriemia grave. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il placebo o il tolvaptan alla dose di 15 mg/die, che poteva essere aumentata a 30 o 60 mg/die se necessario sulla base della concentrazione sierica di sodio. SALT 1 ha randomizzato 102 pazienti a tolvaptan e 103 a placebo; SALT 2 ha randomizzato 123 pazienti a tolvaptan e 120 a placebo.

I due endpoint primari per tutti i pazienti erano la variazione dell’area media quotidiana al di sotto della curva della concentrazione sierica del sodio fra base e giorno 4 e fra base e giorno 30. I pazienti sono stati poi monitorati ancora per 7 giorni dopo la sospensione del farmaco.

Gheorghiade ha riportato che “la concentrazione sierica di sodio è aumentata in maniera significativamente superiore con il tolvaptan rispetto al placebo sia a 4 giorni (p<0,001) che a 30 giorni (p<0,001)”. Questo miglioramento significativo è stato riscontrato sia nei pazienti con iponatriemia lieve che in quelli con iponatriemia grave, ha notato l’autore.

I livelli di natriemia nei pazienti trattati sono ritornati rapidamente a livelli simili a quelli del gruppo in placebo sette giorni dopo la sospensione del tolvaptan. “Non sono state osservate variazioni nei livelli della creatinina sierica, nell’azotemia e nei livelli degli altri elettroliti, compresi potassio e magnesio, in nessuno dei due gruppi” ha detto l’autore.

L’effetto collaterale più frequente è stata la sete, la secchezza delle fauci e l’incremento della diuresi. Otto pazienti in tolvaptan hanno sperimentato eventi avversi significativi, comprese ipotensione, lipotimia e sincope.

Gli studi SALT non avevano la potenza necessaria per la valutazione di endpoint clinici, ma l’autore ha comunque segnalato che il tasso di mortalità è risultato sovrapponibile nel gruppo in trattamento attivo e nel gruppo di controllo.

Gheorghiade ha concluso che la richiesta di approvazione per questo farmaco sarà formulata dopo la fine dello studio Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST), attualmente in corso. Esso sta randomizzando pazienti ricoverati per scompenso cardiaco ingravescente a tolvaptan 30 mg/die o placebo per un minimo di 60 giorni. Endpoint coprimari saranno il tempo intercorso fino alla morte per qualunque causa e il tempo intercorso fino alla morte per cause cardiovascolari o fino a un ricovero per scompenso cardiaco.

L’EVEREST sarà con ogni probabilità presentato nell’aprile 2007 al congresso dell’American College of Cardiology.

Nell’editoriale di accompagnamento sul NEJM, Richard M Hays (Albert Einstein College of Medicine, Bronx, USA) giudica i risultati degli studi SALT “incoraggianti in termini di efficacia del tolvaptan come antagonista del recettore V2, nonché per quanto riguarda la sua sicurezza, almeno per un periodo limitato di tempo, su pazienti ambulatoriali”.

“Allo stesso tempo” ha aggiunto, “è chiaro che è necessaria molta attenzione nell’utilizzo di questo farmaco, non solo attraverso frequenti valutazioni cliniche e misurazioni della natriemia, ma anche mediante la valutazione quotidiana del peso corporeo”.