Nuove terapie
Il primo utilizzo nell’uomo di un nuovo anticoagulante
e del suo antidoto

Un nuovo farmaco anticoagulante e il suo antidoto, studiato per bloccare velocemente l’effetto anticoagulante, si sono dimostrati sicuri nel primo studio che ne ha valutato l’utilizzo sull’uomo, secondo una presentazione svoltasi durante uno speciale simposio nell’ambito delle AHA Scientific Sessions 2006. Questo studio è stato pubblicato in contemporanea su Circulation nel numero del 13 novembre.

R.C. Becker, USA

Il sistema farmaco-antidoto, noto come REG1, sembra aver mantenuto la sua promessa, in quanto sembra costituire effettivamente un modo più sicuro e più efficace per ridurre il rischio di trombosi durante diverse procedure mediche, come l’intervento di bypass aortocoronarico, l’angioplastica e l’emodialisi. “Non ci sono preoccupazioni riguardo alla sicurezza del farmaco, dell’antidoto e della loro associazione” ha detto Richard C. Becker, coautore dello studio, docente di medicina e direttore del Cardiovascular Thrombosis Center del Duke University Medical Center di Durham.  “Il sistema farmaco-antidoto potrebbe essere utilizzato in un ampio spettro di patologie, comprese le malattie infettive, le patologie reumatiche e il trattamento del cancro”. 

L’approccio farmaco-antidoto è stato studiato il 85 soggetti sani (età media 32 anni, 34% donne). I risultati soddisfacenti hanno subito portato a disegnare un nuovo trial in pazienti affetti da una malattia coronarica stabile. Al momento attuale, abbiamo a disposizione diversi farmaci anticoagulanti, compresa l’eparina, utilizzata comunemente durante le procedure mediche. Tuttavia, è difficile decidere il dosaggio corretto dell’eparina, e ottenere il desiderato grado di anticoagulazione con l’eparina. Inoltre, nell’1-3% dei pazienti l’eparina provoca una piastrinopenia clinicamente significativa. Il farmaco utilizzato come antidoto per l’eparina, il solfato di protamina, può provocare reazioni allergiche, talora fatali in casi rari, ed effetti collaterali di tipo cardiovascolare.

“Viste le molte limitazioni esistenti a carico dei tradizionali farmaci anticoagulanti, abbiamo ritenuto importante la messa a punto di un sistema innovativo, un nuovo paradigma per un trattamento sicuro, personalizzato e specifico per patologia” ha detto Becker.

Lo sviluppo del sistema REG1 è la punta di un iceberg nel campo della ricerca molecolare mirata a creare farmaci che agiscono in maniera altamente specifica su una sola molecola. Si tratta di un aptamero (parola di origine latina che indica la specificità dell’interazione con il suo ligando), cioè di un frammento di acido nucleico a singola elica che si lega al fattore IX attivato, una delle diverse molecole coinvolte nel processo della coagulazione del sangue.

L’aptamero REG1 si ripiega in una struttura tridimensionale che si adatta in maniera perfetta al suo target, il fattore IXa. Quando l’aptamero si lega saldamente a questa molecola, ne blocca l’attività biologica e ne impedisce la partecipazione alla sequenza ordinata di passaggi che finiscono con la sintesi della trombina.

L’antidoto è costituito dall’acido nucleico complementare, che si lega rapidamente e in maniera attiva all’aptamero, modificandone la forma in modo da renderlo incapace di legarsi al fattore IXa, che non risulta quindi più inibito.

La tecnologia del sistema REG1 è stata ideata presso la Duke University, dove i ricercatori hanno anche sviluppato aptameri diretti a bloccare i fattori della coagulazione VIIa e Xa e diverse proteine funzionalmente importanti per la funzione piastrinica.

Il trial è stato coordinato dagli scienziati della Duke University ed è stato eseguito presso altri quattro centri clinici. I ricercatori hanno reclutato e valutato attentamente i volontari sani che hanno acconsentito a partecipare a questo studio randomizzato, svoltosi in diverse fasi. I partecipanti sono stati innanzitutto assegnati a ricevere una singola iniezione dell’antidoto o di un placebo. “Volevamo innanzitutto essere sicuri che l’antidoto fosse sicuro” ha detto Becker. Successivamente i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15, 30, 60 o 90 milligrammi del farmaco, seguito tre ore dopo dall’antidoto. Nella fase finale dello studio, essi hanno ricevuto il farmaco o il placebo.

Questa serie di esperimenti ha permesso ai ricercatori di stabilire non solo la sicurezza del farmaco e dell’antidoto, ma anche i loro effetti sull’organismo umano. Fra i loro rilievi, hanno segnalato quanto segue:

• Non è stata rilevata nessuna differenza per quanto riguarda le emorragie fra i soggetti trattati con l’anticoagulante, con l’antidoto, con la loro associazione e con il placebo.
• Nessuno dei volontari ha presentato effetti collaterali associati con l’attivazione del Complemento.
• Non è stato individuato nessun anticorpo contro il materiale genico utilizzato nel sistema REG1, il che indica che l’anticoagulante e l’antidoto non comportano alcun rischio di patologie autoimmunitarie.
• Per l’anticoagulante è stato documentato un chiaro rapporto dose-risposta. A tre livelli di dosaggio (30, 60 e 90 milligrammi), esso ha prodotto un effetto anticoagulante quantificabile; maggiore era la dose, maggiore è risultato l’effetto.
• L’antidoto ha funzionato come previsto. I ricercatori hanno documentato una immediata e reversibile interruzione dell’effetto anticoagulante indotto dal farmaco entro 1-5 minuti dalla somministrazione.

Dal nuovo studio sul REG1 che sta ora arruolando pazienti presso cinque centri clinici universitari, i ricercatori si attendono di dimostrare e chiarire ulteriormente la sicurezza di questo sistema nei pazienti affetti da una malattia coronarica. Lo studio esaminerà la combinazione farmaco-antidoto in 50 pazienti con una coronaropatia stabile di età uguale o superiore ai 55 anni in terapia con aspirina e/o clopidogrel.