Late-Breaking Clinical Trials
Rischi cardiovascolari simili per due antidolorifici,
ma è necessaria cautela nell’utilizzo di questi farmaci

Sono stati documentati tassi sovrapponibili di eventi cardiovascolari di natura trombotica in seguito all’utilizzo dell’inibitore altamente selettivo della COX-2 etoricoxib e dell’inibitore non selettivo di COX-1 e COX-2 diclofenac, entrambi utilizzati nell’artrite, ha riferito un gruppo di ricercatori alle Scientific Session 2006. In qualsiasi caso, l’AHA raccomanda cautela nell’utilizzo di entrambi questi farmaci.

I risultati del programma Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Study: CV Outcomes Following Long-term Treatment with Etoricoxib versus Diclofenac in Patients with Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis sono stati presentati nella sessione dei Late-Breaking Clinical Trials. Questa ricerca è pubblicata online su Lancet e sul numero del 18 novembre.

Il trial ha messo a confronto il tasso di eventi cardiovascolari trombotici nei pazienti con artrite che assumevano l’etoricoxib o il diclofenac. Si tratta di farmaci che riducono l’infiammazione e alleviano il dolore bloccando gli enzimi della famiglia delle cicloossigenasi, comunemente note come COX-1 e COX-2, con diversi gradi di blocco. Tali enzimi portano alla produzione di prodotti multipli, alcuni dei quali provocano infiammazione, dolore, febbre e interferiscono con la coagulazione del sangue, sia in senso proaggregante che in senso antiaggregante. I FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei), come aspirina, ibuprofene e naprossene, inibiscono sia la COX-1 che la COX-2 e possono causare erosioni a livello del tratto gastrointestinale con conseguenti emorragie, anche gravi. Gli inibitori selettivi della COX-2 cibi stati sviluppati al fine di minimizzare tali effetti sfavorevoli sul tratto gastrointestinale. Tuttavia, l’utilizzo di questa classe di farmaci è risultato associato con un aumento di eventi cardiovascolari avversi, a causa di fenomeni trombotici, e due inibitori della COX-2 (rofecoxib e valdecoxib) sono stati ritirati dal commercio negli ultimi anni. Al momento attuale, l’unico inibitore della COX-2 disponibile in commercio negli USA è il celecoxib; in Italia, sono disponibili il celecoxib e l’etoricoxib, entrambi prescrivibili con la nota 66.

L’etoricoxib, l’inibitore selettivo della COX-2 valutato in questo studio, è approvato in 60 paesi (Italia compresa). Il diclofenac, un FANS molto diffuso e disponibile in Italia ora anche come farmaco generico, inibisce sia la COX-2 che la COX-1, ma ha un effetto significativamente superiore sulla COX-2 rispetto alla COX-1 rispetto agli altri FANS (per es., ibuprofene, aspirina, naprossene). Gli studi condotti finora hanno documentato un maggior rischio di eventi avversi di natura trombotica in seguito a una maggiore selettività per la COX-2.

C.P. Cannon, USA

“Nello studio presentato abbiamo visto che il rischio di aggregazione piastrinica significativa o di eventi trombotici è risultato simile fra il diclofenac e il nuovo inibitore selettivo della COX-2 etoricoxib” ha affermato Christopher P. Cannon, coautore dello studio, cardiologo presso il Brigham and Women's Hospital e professore associato di medicina all’Università di Harvard.

Il tasso dell’endpoint primario – costituito da tutti gli eventi cardiovascolari trombotici – è risultato di 1,24 eventi per 100 anni-paziente per il gruppo in etoricoxib e di 1,30 eventi per 100 anni-paziente per il diclofenac. “I tassi calcolati statisticamente non sono risultati differenti rispetto a questi” ha riportato Cannon.

Il programma MEDAL – lo studio clinico randomizzato di maggiori dimensioni mai svolto nei pazienti con artrite – ha coinvolto 34.701 pazienti affetti da osteoartrite e artrite reumatoide in 38 Paesi. I partecipanti, tutti di età uguale o superiore a 50 anni, sono stati assegnati in maniera casuale a un regime di etoricoxib (60 o 90 mg per due volte al giorno) o di diclofenac (150 mg/die) e sono stati seguiti per una media di 18 mesi.

Gli autori hanno rilevato che anche il tasso di eventi complicati a livello del tratto gastrointestinale superiore, di eventi rischiosi per la sopravvivenza, come emorragie o ulcere con perforazione o ostruzione, è risultato virtualmente il medesimo con entrambi i farmaci, pari a circa 1 su 300 anni-paziente. Il tasso di ulcere non complicate è risultato inferiore con l’etoricoxib, per cui il tasso finale di eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore è stato di 2 per 300 anni-paziente con l’etoricoxib vs circa 3 per 300 anni-pazienti con il diclofenac.

“Lo scompenso cardiaco congestizio è risultato raro, ma comunque superiore, nel gruppo in 90 mg di etoricoxib” ha sostenuto Cannon. Il dosaggio più elevato di etoricoxib ha comportato un maggior tasso di interruzione a causa della comparsa di edema; entrambi i dosaggi di etoricoxib hanno comportato un tasso più elevato di interruzione a causa di elevati livelli di pressione arteriosa, ha aggiunto. Nel gruppo in diclofenac, è stato rilevato un tasso di interruzione superiore per eventi avversi gastrointestinali ed epatici.

Gli studi precedenti hanno documentato un aumento del rischio cardiovascolare in seguito all’utilizzo degli inibitori della COX-2, nel confronto farmaco-placebo. Dal momento che tutti i pazienti dello studio MEDAL presentavano un’artrite invalidante, non c’era un gruppo in placebo. “Di conseguenza, questo studio può fornire uno spaccato dei rischio del mondo reale in pazienti che sono costretti ad assumere farmaci antidolorifici a lungo termine, ma non è in grado di stabilire il loro rischio assoluto rispetto ai soggetti della stessa età che non assumono tali farmaci” ha detto Cannon. E ha aggiunto che “oltre 40 milioni di americani presentano un’artrite”: condizione che costituisce “uno dei problemi cronici di salute pubblica con la maggiore prevalenza in tutto il mondo ed è la principale causa di invalidità negli statunitensi di età superiore ai 15 anni”.

"In base alle ricerche degli ultimi due anni, sembra che tutti questi farmaci aumentino il rischio cardiovascolare” ha sostenuto Cannon. “Questo studio è realmente d’aiuto per coloro che sono costretti ad assumere uno di questi agenti e può aiutare i medici a scegliere un farmaco piuttosto che un altro”.

Tuttavia, oltre all’assenza di un gruppo in placebo, non è stato neppure previsto un gruppo di pazienti che assumessero un FANS meno selettivo più un inibitore della pompa protonica, un’associazione che può risultare in grado di controllare il dolore minimizzando il rischio di emorragie.

I risultati di questo studio vanno interpretati con cautela, ha sostenuto Daniel Jones, prossimo presidente dell’American Heart Association. "Lo studio MEDAL non indica che l’etoricoxib è sicuro perchè ha un profilo di rischio simile al diclofenac” ha detto Jones. “Non sembra che nessuno di questi due farmaci costituisca la prima scelta per la risoluzione del dolore in quanto a sicurezza, soprattutto in soggetti che presentano una patologia cardiovascolare o hanno un elevato rischio di presentarla. Va notato che l’aumentato tasso di edema e di ipertensione nel gruppo in etoricoxib può rappresentare una importante limitazione al suo utilizzo".

L’American Heart Association raccomanda ai medici di soppesare i benefici e i rischi prima della prescrizione di qualunque farmaci antidolorifico. Dal momento che il rischio di eventi avversi con gli inibitori della COX-2 è probabilmente massimo nei pazienti con – o a rischio di – una malattia cardiovascolare, l’AHA suggerisce di limitare l’utilizzo degli inibitori della COX-2 ai pazienti per i quali non esistono alternative valide. Si raccomanda inoltre si prescrivere la dose minima raccomandata per il minor tempo possibile.