Late-Breaking Clinical Trials
Il pioglitazone rallenta la progressione dell’aterosclerosi rispetto alla glimepiride

I risultati di uno studio di confronto testa a testa fra due farmaci antidiabetici hanno documentato un vantaggio per il pioglitazonerispetto alla glimepiride per quanto riguarda la riduzione della progressione dell’ispessimento intima-media a livello dell’arteria carotide (carotid intima-media thickness [CIMT]) nei pazienti con diabete di tipo 2. Dopo 18 mesi di trattamento, sia la progressione media che la progressione massima dell’indice CIMT sono risultate significativamente inferiori nei pazienti in trattamento con il pioglitazone rispetto ai pazienti che assumevano la glimepiride.

I risultati dello studio Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone (CHICAGO; studio sponsorizzato dalla Takeda statunitense) sono stati pubblicati online sul numero del 13 novembre 2006 del Journal of the American Medical Association, in concomitanza con la presentazione ufficiale dello studio, avvenuta proprio a Chicago in occasione dell’AHA 2006 (Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. A randomized trial. JAMA 2006; 298:doi:10.1001/jama.296.21.joc60158).

T. Mazzone, USA

“Tutto questo significa che il pioglitazone potrebbe entrare a far parte di una strategia innovativa per il trattamento del rischio cardiovascolare residuo dei pazienti affetti da diabete di tipo 2” ha asserito Theodore Mazzone (professor of Medicine e professor of Pharmacology e Chief della Section of Endocrinology, Diabetes and Metabolism alla University of Illinois College of Medicine, Chicago), ricercatore principale dello studio, nella conferenza stampa che ha accompagnato la presentazione del suo lavoro.

“Il diabete costituisce un problema di salute pubblica urgente e prioritario” ha ricordato Mazzone. “Si stima che un bambino su tre dei nuovi nati negli Stati Uniti ogni anno svilupperà il diabete nel corso della sua esistenza. Il diabete è un fattore di rischio maggiore per problemi cardiologici e i pazienti diabetici hanno una prognosi peggiore, una volta che hanno subito un infarto miocardico, rispetto ai non diabetici”. Mazzone ha poi proseguito: “Abbiamo imparato molto circa la gestione del rischio cardiovascolare nei soggetti diabetici, grazie per esempio ai farmaci antiipertensivi e ipolipemizzanti, ma resta ancora molto da fare; in questo senso, è importante percorrere nuove strade e valutare approcci innovativi come questo”.

Differenze nei meccanismi d’azione dei due farmaci
Il CIMT costituisce un marcatore di aterosclerosi coronarica e predice gli eventi cardiovascolari successivi, hanno ricordato gli autori. Sia il pioglitazone, un tiazolindione, che la glimepiride, una sulfanilurea, sono agenti ipoglicemizzanti orali e sono ugualmente efficaci in termini di riduzione della glicemia, “ma agiscono attraverso meccanismi differenti” ha precisato Mazzone.

Il pioglitazone ha anche altri effetti, compresi una riduzione dei marcatori sistemici di infiammazione e dei livelli di acidi grassi liberi, che ci si può aspettare si traducano in una potenziale riduzione del rischio cardiovascolare. In modelli animali, è stata anche documentata una riduzione delle placche aterosclerotiche con i tiazolindioni, indipendentemente dai livelli glicemici e lipidici.

Lo studio CHICAGO
Lo studio CHICAGO è un trial clinico randomizzato, in doppio cieco, con due bracci in confronto l’uno con l’altro, svolto in 28 centri clinici in un’area metropolitana multietnica di Chicago. I 462 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere un trattamento di 72 settimane con uno di tre dosaggi di ciascun agente, da 15 a 45 mg/die per il pioglitazone e da 1 a 4 mg/die per la glimepiride; la dose adeguata veniva scelta in base ai livelli di HbA1c.

La durata media del diabete era di 7,7 anni e il valore medio della HbA1c era di 7,4%, il che indica un buon controllo della glicemia. Anche la pressione arteriosa era ben controllata e circa il 55% dei pazienti di entrambi i gruppi era in trattamento con le statine. Sono stati esclusi i pazienti già affetti da una malattia cardiovascolare o cerebrovascolare significativa.

L’indice CIMT è stato valutato su immagini registrate da un unico tecnico ecografista di un unico centro e lette da un unico medico in cieco rispetto al trattamento utilizzando una tecnologia automatizzata.

L’endpoint principale era costituito dalla variazione assoluta fra la base e la visita finale a 72 settimane dell’indice CIMT medio della parete posteriore delle arterie carotidi comuni sinistra e destra.

Mazzone ha riferito che il “CIMT è risultato inferiore nel gruppo assegnato al pioglitazone rispetto al gruppo in glimepiride a tutti i tempi del follow-up” (24, 48 e 72 settimane). L’endpoint primario della progressione del CIMT medio “è risultato inferiore con il pioglitazone, con una differenza fra i due gruppi di 0,013 mm in favore del gruppo in pioglitazone”. 

Allo stesso modo, il pioglitazone ha rallentato la progressione del CIMT massimo rispetto alla glimepiride.

“L’effetto benefico del trattamento è risultato simile in tutti i sottogruppi prespecificati in base a età, sesso, peso corporeo, pressione arteriosa sistolica, durata del diabete, valore di HbA1c e uso delle statine” ha notato Mazzone.

Ė stato documentato un incremento altamente significativo del colesterolo HDL con il pioglitazone e “questo potrebbe certamente aver contribuito agli effetti positivi sul CIMT che abbiamo osservato” ha detto ancora Mazzone. Nel gruppo in pioglitazone è stata anche documentata una riduzione significativa dei trigliceridi.

Si sono verificati eventi avversi in circa l’89% dei pazienti in entrambi i gruppi; sono stati registrati eventi avversi gravi in 25 dei pazienti che assumevano il pioglitazone (10,9%) e in 30 (13,2%) dei pazienti in glimepiride.

Questo studio non aveva la potenza necessaria per valutare endpoint clinici, ha sottolineato Mazzone. Si è verificato un solo decesso nello studio: si trattava di una donna di 80 anni del gruppo in pioglitazone deceduta per cancro del pancreas.

L’incidenza di eventi clinici è risultata numericamente superiore nel gruppo in glimepiride (10 vs 4 nel gruppo in pioglitazone); le procedure di rivascolarizzazione coronarica costituivano la maggioranza di tali eventi (8 e 3 procedure nei due gruppi, rispettivamente). Nel gruppo in glimepiride, si sono verificati un infarto miocardico non fatale e un ictus non fatale.

In un paziente del gruppo assegnato al pioglitazone si è verificato uno scompenso cardiaco congestizio, un effetto già osservato e che ha destato qualche preoccupazione negli altri studi con questo farmaco. “Anche l’edema periferico e l’aumento del peso corporeo sono stati più comuni con il pioglitazone, come osservato in precedenza” ha aggiunto Mazzone.

Prospettive future
Lo studio PROactive (Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): A randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279-1289), che ha messo a confronto il pioglitazone con il placebo in aggiunta alla terapia tradizionale, pubblicato lo scorso anno, aveva la potenza necessaria a valutare gli end point clinici. “Il PROactive ha documentato un effetto significativo sui principali endpoint secondari (decesso, IM e ictus)” ha ricordato Mazzone, “ma – dal momento che l’endpoint primario (un endpoint composito che comprendeva la rivascolarizzazione delle arterie periferiche) non risultò positivo – non abbiamo ottenuto una risposta netta, come avevamo sperato. Abbiamo dunque bisogno dei dati di studi ulteriori come il CHICAGO e il PERISCOPE. Se avessimo rilevato un’assenza di effetto sul CIMT, penso che ci sarebbe stato più difficile accettare i risultati positivi dello studio PROactive”.

Egli ha sostenuto che è improbabile, tuttavia, che vengano disegnati degli studi con endpoint più definitivi a proposito del pioglitazone. “Di conseguenza, come clinici, dobbiamo tenere conto della migliore evidenza disponibile in termini di endpoint clinici e di endpoint surrogati. Questo è il modo di procedere ogni volta che si deve prendere una decisione circa l’utilizzo di farmaci nel singolo paziente.”

Peter Wilson (Emory University, Atlanta) ha discusso i risultati dello studio CHICAGO. Egli ha affermato che questo trial ha risposto in maniera soddisfacente al quesito che si era posto inizialmente e che i risultati sono credibili, in base all’evidenza precedente.

I risultati presentati hanno anche fornito dati interessanti circa la sicurezza del pioglitazone: sono stati osservati più di frequente l’edema periferico e l’incremento del peso corporeo, ma non è stata rilevata tossicità epatica. Wilson ha trovato tutto ciò rassicurante, vista l’esperienze precedente con il troglitazone, che è stato ritirato dal commercio. A ogni modo, è necessario monitorare gli enzimi epatici in tutti i pazienti in terapia con il pioglitazone.

Per quanto riguarda lo scompenso cardiaco, Wilson ha sottolineato che gli autori del CHICAGO “hanno preselezionato un gruppo di pazienti che avevano scarse probabilità di presentare problemi di scompenso cardiaco”.

Egli ha auspicato studi ulteriore con questi agenti in termini di prevenzione della progressione dell’aterosclerosi, compresi più studi con endpoint clinici e con l’obiettivo di valutare altri distretti vascolari.

D. McGuire, USA

Ė stato richiesto un commento a un cardiologo, Darren McGuire (University of Texas Southwestern, Dallas), che ha definito i risultati “un segnale molto favorevole nella direzione giusta, soprattutto per quanto riguarda l’apparente sicurezza dimostrata con l’incidenza molto ridotta di scompenso cardiaco”.

Tuttavia McGuire ha sottolineato che, sebbene il CIMT sia validato come marcatore di rischio, esso non costituisce un valido surrogate – come affermato nella presentazione. “Per validare un surrogato, sono necessari dati paralleli circa gli eventi clinici, che siano in accordo con le modificazioni del potenziale surrogato” ha ricordato. Con l’unica eccezione del colesterolo LDL, non ci sono altri surrogati validati in medicina cardiovascolare, “per cui è improbabile, ma non impossibile, che le variazioni dell’indice CIMT si dimostrino un surrogato valido”.

Aspettando i risultati del PERISCOPE
Uno studio in corso sul pioglitazone, chiamato PERISCOPE, sta utilizzando l’ecografia endovascolare per valutare la progressione dell’aterosclerosi a livello delle arterie coronarie. Anche il PERISCOPE è finanziato dalla Takeda e il ricercatore principale è Steve Nissen (Cleveland Clinic Foundation, presidente dell’American College of Cardiology).  

S. Nissen, USA

Nissen ha preferito non commentare i risultati dello studio CHICAGO a motivo della sua partecipazione allo studio PERISCOPE, ma ha sottolineato che il PERISCOPE, sebbene molto simile per il suo disegno al CHICAGO, è stato tuttavia condotto in prevenzione secondaria, e quindi in una coorte a rischio più elevato.

Come il CHICAGO, anche il PERISCOPE non ha la potenza necessaria per valutare endpoint clinici, ma ciononostante è stato rilevato un trend interessante riguardo gli eventi clinici ed è probabile che i risultati di questi due studi vengano combinati per avere una maggiore potenza per la valutazione degli eventi clinici” ha notato Nissen. Il PERISCOPE verrà probabilmente presentato al congresso 2008 dell’American College of Cardiology.

J. Yates, USA

John Yates, presidente della Takeda Pharmaceuticals Global Research and Development, ha confermato che non sono stati pianificati ulteriori studi di endpoint con il pioglitazone. “Tuttavia, è in corso una metanalisi per valutare tutti gli studi controllati e randomizzati finora sponsorizzati dalla Takeda al fine di rispondere alla domanda chiave: se cioè gli eventi cardiovascolari si verificano con minore frequenza nei pazienti che assumono il pioglitazone rispetto a un farmaco di confronto. Speriamo di poter presentare questi dati in breve tempo.”