Il fondaparinux nello STEMI Salim Yusuf, Canada Guarda il video

LBTC: ANTITROMBOTICI
OASIS-6: il beneficio del fondaparinux nello STEMI

S. Yusuf, Canada

Nello studio Sixth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS-6), condotto nell’ampia popolazione dei pazienti con infarto miocardico associato a sopraslivellamento del tratto ST (ST-elevation myocardial infarction [STEMI]), l’antitrombotico inibitore del fattore Xa fondaparinux ha ridotto la mortalità e il reinfarto senza aumentare gli episodi emorragici, in confronto con il trattamento tradizionale (eparina non frazionata [UFH] o assenza di trattamento antitrombotico).

Secondo i dati dello studio, presentato al congresso 2006 dell’ACC e pubblicato contemporaneamente sul Journal of the American Medical Association (OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA 2006: DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038; online: http://www.jama.com) il farmaco si è dimostrato efficace in tutti i gruppi, eccetto che nei pazienti sottoposti a una procedura di rivascolarizzazione percutanea (PCI) primaria, nei quali sono stati ottenuti risultati sovrapponibili fra il gruppo in fondaparinux e quello in eparina non frazionata; nel gruppo assegnato all’inibitore del fattore Xa, tuttavia, è stata riscontrata una maggiore incidenza di trombosi del catetere.

L’inestigatore principale, il Dott. Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada) ha sostenuto: “Il fondaparinux presenta dei chiari vantaggi rispetto agli altri regimi antirombotici nello STEMI; salva delle vite in più e previene le recidive di attacchi cardiaci, senza aumentare gli episodi di emorragia”. Ha anche affermato che l’inibitore del fattore Xa non è indicato in caso di PCI primaria. “Il fondaparinux non sembra in grado di per sé di ridurre il trombo nella PCI primaria; sembra che questi pazienti abbiano bisogno anche dell’attività anti-IIa presente nell’eparina”.

Nell’editoriale di accompagnamento all’articolo (Califf RM. Fondaparinux in ST-segment elevation myocardial infarction. The drug, the strategy, the environment, or all of the above? JAMA 2006: DOI:10.1001/jama.295.13.jed60020; online: http://www.jama.com), il Dott. Robert Califf (Duke Clinical Research Institute, Durham, USA) ha espresso dei dubbi circa l’importanza dei risultati dell’OASIS-6 per quei paesi in cui la PCI primaria costituisce ormai il trattamento di prima scelta nello STEMI, riconoscendo tuttavia che il fondaparinux può costituire il trattamento di scelta in tutte le circostanze in cui la riperfusione percutanea non è la strategia di routine.

Il Dott. Yusuf ha risposto a questa obiezione: “Nonostante ciò che si scrive, di fatto solo il 20% dei pazienti con STEMI viene attualmente sottoposto a una PCI negli USA” ha detto allACC 2006. E ha aggiunto: “Mentre il fondaparinux può non essere il farmaco antitrombotico di prima scelta nella PCI primaria (l’eparina può ancora costituire la scelta migliore in questo contesto), tuttavia è utile se utilizzato per alcuni giorni dopo la procedura”. Sottolineando: “L’utilizzo del fondaparinux per circa 10 giorni dopo la PCI primaria è risultato associato con una forte tendenza verso una riduzione degli eventi ischemici nello studio OASIS-6. Stiamo imparando come utilizzare questo agente. Nessun farmaco da solo è perfetto per ogni situazione”.

Nel loro lavoro, Yusuf e colleghi sottolineano come non sia stata documentata finora una riduzione della mortalità nei pazienti con STEMI né con l’eparina non frazionata, né gli inibitori diretti della trombina, né con l’enoxaparina: Inoltre, l’incidenza di episodi emorragici è risultata aumentata in maniera sostanziale associando i farmaci più nuovi con l’aspirina e la trombolisi. Di conseguenza, abbiamo davvero bisogno di un farmaco antitrombotico efficace, poco costoso e sicuro per i pazienti con STEMI.

Lo studio OASIS-6 ha arruolato 12.092 pazienti con uno STEMI in 41 paesi. Essi sono stati randomizzati a fondaparinux (2,5 mg una volta al giorno per un periodo fino a 8 giorni) o al trattamento tradizionale – vale a dire solo placebo per i pazienti in cui non era indicata l’eparina non frazionata (stratum 1), o eparina non frazionata fino a 48 ore, seguita da placebo fino a 8 giorni (stratum 2).

L’endpoint primario composito – costituito da morte o reinfarto a 30 giorni – è risultato ridotto in maniera significativa nel gruppo in fondaparinux. Una riduzione significativa di questo endpoint è stata osservata anche alla seconda valutazione a nove giorni e al follow-up finale (3 o 6 mesi). Anche la mortalità è risultata ridotta in maniera significativa per tutta la durata dello studio.

Non è stata rilevata alcuna eterogeneità degli effetti del fondaparinux nei due “strata”, definiti in base all’utilizzo dell’eparina non frazionata o del placebo. Tuttavia, non è stato rilevato nessun effetto positivo nei 3789 pazienti sottoposti a una procedura di rivascolarizzazione percutanea primaria. Rispetto all’eparina non frazionata, il fondaparinux è risultato superiore per la prevenzione di morte e reinfarto a 30 giorni e alla fine dello studio.

Sono stati rilevati effetti positivi significativi del fondaparinux nei pazienti trattati con la trombolisi (RR 0,79; p=0,003) e nei pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia di riperfusione (RR 0,80; p=0,03).

Può non essere il farmaco ideale nel contesto di una PCI
Nonostante il tasso di decessi, IM ed emorragie gravi non sia risultato significativamente differente fra i due gruppi nei pazienti sottoposti a una PCI primaria, è stata riscontrato un aumento del tasso di trombosi del catetere-guida e di complicanze coronariche (chiusura improvvisa della coronaria, nuovo trombo angiografico, trombo del catetere, fenomeno del no reflow, dissezione o perforazione) con il fondaparinux. Tuttavia, l’aggiunta della UFH al fondaparinux durante la PCI ha impedito queste complicanze. Gli autori dell’OASIS hanno sostenuto: “Visto il periodo di tempo estremamente limitato per il trattamento antitrombotico prima della procedura e la necessità di UFH durante la procedura, il vantaggio dell’utilizzo del fondaparinux come trattamento iniziale nei pazienti in cui è programmata una procedura di PCI primaria ha probabilmente uno scarso vantaggio”. Ma hanno anche aggiunto: “In tutti gli altri pazienti (compresi quelli che potranno aver bisogno di una PCI rescue o di una PCI durante la degenza), il trattamento iniziale con il fondaparinux, seguito dalla UFH standard durante la PCI, costituisce una scelta interessante”.

Un trend verso una riduzione delle emorragie
È stata documentata una tendenza verso una riduzione delle emorragie gravi con il fondaparinux, soprattutto nello stratum 1 (vs placebo), un’osservazione che gli autori descrivono come “oscura e interessante”. Si sono verificati anche meno tamponamenti cardiaci con l’inibitore del fattore Xa, che gli autori attribuiscono a una riduzione del sanguinamento endopericardico o a una minore estensione della necrosi, che comporta una riduzione dei casi di rottura del miocardio.

I ricercatori sostengono che questa tendenza verso la riduzione della mortalità e del reinfarto, senza un aumento degli episodi emorragici, costituisce un caso unico fra i farmaci antitrombotici. Essi sottolineano che i benefici sono risultati più marcati nei pazienti non sottoposti a PCI e in quelli che erano ad alto rischio, con 34 decessi e reinfarti prevenuti ogni 1000 soggetti trattati con fondaparinux in questo sottogruppo ad alto rischio.

Riproducibilità dei risultati rispetto all’OASIS-5
Gli autori hanno sottolineato anche che questi risultati sono in linea con quelli dell’OASIS-5. “Globalmente, i dati di entrambi gli studi indicano che il fondaparinux costituisce un agente antitrombotico interessante in termini di efficacia e sicurezza nei pazienti con diverse modalità di presentazione di una sindrome coronarica acuta e trattati con diverse modalità farmacologiche (differenti dalla PCI primaria)”. Sottolineando che il fondaparinux può essere utilizzato con una dose singola fissa, essi hanno concluso: “La semplicità del suo regime terapeutico, l’assenza di necessità di un monitoraggio e la sua sicurezza ed efficacia nell’intero spettro delle sindromi coronariche acute facilita l’utilizzo del fondaparinux con diverse indicazioni. Esso può perfino essere utilizzato in una fase pre- e post-ospedaliera nei pazienti appropriati”.

È il farmaco o la maggiore durata del trattamento che ha causato gli effetti positivi?
Nel suo editoriale, il Dott. Califf suggerisce che esistono diversi modi di interpretare questi nuovi dati. Il beneficio potrebbe riflettere la superiorità del fondaparinux, che – egli sostiene – è stato ormai identificato come un farmaco antitrombotico di primo piano nel trattamento delle sindromi coronariche acute e il cui ruolo viene ulteriormente valorizzato dalla significativa riduzione delle emorragie osservata sia nell’OASIS-5 che nell’OASIS-6.

Ma egli sottolinea che – se si mettono a confronto gli eventi fra i gruppi in fondaparinux e in eparina non frazionata durante il periodo di tempo in cui i pazienti sono stati trattati con il farmaco attivo – il risultato non è più così favorevole per il fondaparinux, dal momento che gli eventi osservati nei due gruppi nelle prime 72 ore sono sostanzialmente sovrapponibili. “Di conseguenza, si potrebbe sostenere che l’OASIS-6 fornisce una valida prova che l’anticoagulazione riduce la morte e l’IM se confrontata con l’assenza di anticoagulazione, ma che non ci sono evidenze convincenti di una differenza fra i due agenti confrontati in questo studio” scrive Califf. Egli aggiunge che questo solleva la più ampia questione relativa alla prosecuzione dell’anticoagulazione per un periodo superiore alle 48-72 ore in tutti i pazienti con STEMI.

Yusuf ha risposto: “Questa discussione è un po’ accademica; nessuno utilizza l’eparina non frazionata per una settimana o 10 giorni, dal momento che esiste un rischio emorragico significativo con l’utilizzo prolungato di questo farmaco, oltre al rischio di trombocitopenia da eparina, che può costituire una complicanza davvero pericolosa”. Ha aggiunto ancora: “Nell’OASIS-6, è stato riscontrato un trend in favore del fondaparinux durante i primi tre giorni, che è diventato chiaramente significativo con una maggiore durata del trattamento e ha comportato una riduzione significativa della mortalità. Di conseguenza, possiamo sicuramente affermare che il fondaparinux, somministrato con le modalità da noi utilizzate, è risultato superiore e più sicuro rispetto all’eparina non frazionata, somministrata con le modalità da noi utilizzate; è dura non raccomandare l’utilizzo del fondaparinux “.

Linda Pellini