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Un effetto significativo sulla regressione dell’aterosclerosi coronarica
Steven E. Nissen, USA
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LBTC: STATINE E ATEROSCLEROSI
ASTEROID: la regressione dell’aterosclerosi coronarica
S. E. Nissen, USA |
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Nell’ambito della sessione dedicata ai Late-Breaking Clinical Trials del congresso 2006 dell’American College of Cardiology sono stati presentati i risultati dello studio ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound).
Il Dott. Steven E. Nissen (Cleveland Clinic, Ohio, USA), nella sua introduzione alla presentazione ha ricordato che l’aterosclerosi viene solitamente vista come una patologia progressiva, per cui anche le terapia più attive possono al meglio rallentarne l’evoluzione. In pratica, è quello che sperimentiamo di fronte ai nostri pazienti, quando quotidianamente diciamo loro che non ci sono rimedi farmacologici per “stappare” le loro arterie, ma bisogna intervenire in maniera invasiva. Il Dott. Nissen ha tuttavia ricordato che la ricerca più recente ha già evidenziato un’inversione di tendenza in questo senso: lo studio REVERSAL ha documentato che il trattamento con statine ad alto dosaggio può rallentare di molto la progressione, fino quasi a zero. Lo studio ASTEROID va ancora oltre, documentando che abbiamo oggi le potenzialità per strategie di trattamento più ottimistiche.
La rosuvastatina è la più recente fra le molecole appartenenti alla classe degli inibitori della idrossimetilglutarilCoA-reduttasi (statine) a essere giunta in commercio, dopo aver ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e quindi degli organismi di regolazione degli altri paesi del mondo (Italia compresa). I dosaggi utilizzati variano da 5 mg/die a 40 mg/die in monosomministrazione; il dosaggio iniziale raccomandato è di 10 mg/die. Negli Stati Uniti questo farmaco è stato presto ribattezzato “superstatina” o “gorilla statin”, viste le numerose evidenze della sua superiore efficacia in termini di riduzione del colesterolo LDL rispetto alle altre statine.
Lo studio ASTEROID ha inteso valutare l’effetto del trattamento con alti dosaggi di rosuvastatina sulla progressione della malattia aterosclerotica mediante ecografia intravascolare (IVUS) nei pazienti con una coronaropatia documentata angiograficamente. Tutti i pazienti sono stati trattati con 40 mg/die di rosuvastatina in aperto (n=507; età media: 58,5 anni; 29% di sesso femminile). I criteri di inclusione comprendevano: la presenza di una lesione coronarica angiografica >20%; stenosi IVUS del vaso target <50% e non sottoposta a trattamento di rivascolarizzazione, con una lunghezza di 40 mm; assenza di trattamento con statine. Sono stati considerati criteri di esclusione una trigliceridemia >/=500 mg/dl e un diabete scarsamente controllato (HB glicata >/=10%). I livelli di colesterolo LDL non sono stati considerati fra i criteri di inclusione o esclusione.
I pazienti sono stati sottoposti alla IVUS di un singolo vaso sul quale non si era intervenuti durante l’angiografia basale. Due anni dopo, i pazienti sono stati nuovamente sottoposti a coronarografia con IVUS; la valutazione dell’aterosclerosi coronarica è stata eseguita in maniera centralizzata presso un laboratorio di riferimento, in cieco riguardo alla sequenza temporale (in pratica, non era noto agli esaminatori quale fosse l’esame di base e quale quello di follow-up). L’IVUS di base e l’IVUS di follow-up sono stati disponibili per un totale di 349 pazienti.
I livelli di colesterolo LDL sono risultati ridotti da 130,4 mg/dl di base a una media di 60,8 mg/dl durante lo studio (-53,2%, p<0,001); il 75% dei pazienti ha raggiunto un colesterolo LDL <70 mg/dl. I livelli di colesterolo HDL sono risultati aumentati da 43,1 mg/dl di base a 49,0 mg/dl (+14,7%, p<0,001).
ASTEROID: livelli medi di base e al follow-up di colesterolo LDL e HDL
Trattamento |
Colesterolo LDL: base (mg/dl) |
Colesterolo LDL: 24 mesi (mg/dl) |
p |
Colesterolo HDL: base (mg/dl) |
Colesterolo HDL: 24 mesi (mg/dl) |
p |
Rosuvastatina 40 mg (n=346) |
130,4 |
60,8 |
<0,001 |
43,1 |
49,0 |
<0,001 |
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Il primo dei due endpoint primari, costituito dalla variazione del volume dell’ateroma in percentuale è risultato ridotto in media dello 0,98% (p<0,001 rispetto alla base). È stata osservata una regressione del volume dell’ateroma in percentuale nel 63,6% dei pazienti.
Anche il secondo dei due endpoint primari, cioè la variazione del volume totale dell’ateroma in segmenti di 10 mm con il maggior grado di malattia di base, è risultato ridotto (in media –6,1 mm3, p<0,001 rispetto alla base). Inoltre, il volume totale dell’ateroma, endpoint secondario pre-specificato all’inizio dello studio, è risultato ridotto al follow-up di una media di –14,7 mm3 (p<0,001).
I risultati della IVUS sono risultati simili nei diversi sottogruppi specificati a priori all’inizio dello studio. Non sono stati registrati casi di rabdomiolisi.
ASTEROID: risultati dell’IVUS di base e al follow-up
Parametri IVUS |
Base |
Follow-up a 24 mesi |
Variazione assoluta |
Variazione relativa (%) |
Volume medio dell’ateroma in percentuale (n=349) |
39,6 |
38,6 |
-0,8 |
NA |
Volume medio dell’ateroma nei segmenti di 10 mm con il maggior grado di malattia di base, mm3 (n=319) |
65,1 |
59,0 |
-6,1 |
-8,5 |
Volume totale medio dell’ateroma normalizzato, mm3 (n=349) |
212,2 |
197,5 |
-14,7 |
-6,7 |
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NA=non applicabile.
Carolina Ierardi
Il commento
S. E. Nissen, USA |
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La presentazione dello studio ASTEROID era certamente uno dei momenti più attesi del congresso 2006 dell’ACC. Il Dott. Steve E. Nissen, nella sua presentazione orale, così come nell’articolo pubblicato in contemporanea su JAMA, ha concluso che la riduzione del colesterolo LDL a livelli molto bassi, persistente nel corso del tempo (in questo studio 2 anni) e accompagnata da un incremento delle HDL, ha le potenzialità per indurre una regressione almeno parziale della malattia coronarica. “Possiamo ora ipotizzare di rimuovere le placche dalle arterie coronarie in quantità significative. Penso si tratti davvero di una buona notizia per i pazienti” ha sostenuto il Dott. Nissen nell’incontro con la stampa. Gli autori hanno inoltre sottolineato che la regressione dell’aterosclerosi coronarica è stata ugualmente riscontrata praticamente in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi uomini e donne, pazienti più giovani e soggetti più anziani, ed è risultata indipendente dai livelli basali di colesterolo. Inoltre, il farmaco, a un dosaggio elevato, è risultato ben tollerato, con un tasso di incremento degli enzimi epatici sovrapponibile a quello degli altri studi clinici con statine a dosaggio massimale; non sono stati registrati casi di rabdomiolisi. È infine rimarchevole l’incremento significativo del colesterolo HDL, che può certamente aver contribuito ai risultati ottenuti ed è un grosso risultato per una statina.
Il Dott. Christopher Cannon (Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA), uno dei senior author dello studio, ha affermato che questi dati aprono davvero una nuova era nel trattamento della coronaropatia, in quanto l’idea che le statine agiscano soprattutto attraverso la stabilizzazione di placche ricche di lipidi si è affermata, ed è inoltre ormai evidente che la rosuvastatina ha le potenzialità per indurre la regressione dell’aterosclerosi. “I paziente chiedono spesso se c’è un farmaco in grado di liberare le loro arterie coronarie dalle ostruzioni. Finora, la risposta era no; per la prima volta, possiamo dire di sì. La differenza fra le statine sta nella efficacia: 40 mg/die di rosuvastatina costituisce il regime terapeutico più efficace in termini di riduzione delle LDL, perfino più efficace, anche se di un poco, di 80 mg/die di atorvastatina. È anche noto che tale trattamento comporta un incremento del colesterolo HDL superiore rispetto agli altri agenti della medesima classe farmacologica. È questa combinazione unica di effetti che rende tale regime terapeutico capace di indurre la regressione delle placche coronariche già formate”.
Il Dott. James Stein (University of Wisconsin Medical School, Madison, Wisconsin, USA), che ha commentato lo studio ASTEROID subito dopo la presentazione nella sessione Late-Breaking Clinical Trials del 55° congresso ACC, ha sostenuto che “il messaggio di questo studio da portare a casa è che è ormai innegabile che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL può indurre la regressione dell’aterosclerosi”. L’unico appunto rivolto dal Dott. Stein al lavoro di Nissen e colleghi, è la mancanza di un controllo con placebo o con un’altra statina: “Ma potrebbe essere il prossimo passo” ha concluso.
In coincidenza con la presentazione dell’ASTEROID al congresso ACC, il Journal of American Medical Association ha pubblicato l’articolo per intero, con un editoriale di accompagnamento a firma del Dott. Roger Blumenthal e del Dott. Navin Kapur. I commenti dell’editoriale sono favorevoli; i due autori sottolineano l’unicità dello studio ASTEROID, che stravolge la prospettiva attuale e apre la strada a nuovi paradigmi di trattamento. Riguardo alla critica rivolta agli autori circa la mancanza di un gruppo di controllo assegnato al placebo o a un regime diverso di statine, Blumenthal e Kapur osservano che ormai le linee-guida e le evidenze scientifiche indicano che in prevenzione secondaria i pazienti vanno trattati con regimi ipocolesterolemizzanti intensivi, per cui la randomizzazione dei pazienti affetti da una coronaropatia documentata al placebo o a un dosaggio basso di statina è da considerarsi ormai eticamente inaccettabile.
L’editoriale si conclude con le prospettive future che lo studio ASTEROID apre: il prossimo passo dopo la documentazione di una regressione dell’aterosclerosi, è la valutazione dell’impatto di questo regime terapeutico sugli eventi clinici, in particolare sui cosiddetti “hard endpoint”, ovvero sulla prognosi dei pazienti in termini di mortalità e morbilità. Lo studio JUPITER, attualmente in corso, sta testando la rosuvastatina per la prevenzione primaria; qualcosa di simile dovrà seguire all’ASTEROID per documentare che i pazienti ad alto rischio traggono benefici ulteriori dalla rosuvastatina ad alto dosaggio.
Risorse:
· Leggi l’articolo online: JAMA
· Scarica il pdf dell’articolo di JAMA: cliccare qui
· Scarica il pdf dell’editoriale di JAMA: cliccare qui |
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